Меню

Роль гестагенов в клинико фармакологических эффектах гормональных контрацептивов



А ты знал, что это
нужно обязательно
подарить учителю?!

Тема 65: Гинекология
  • 1. гонадотропины;
  • 2. эстрогены;
  • 3. гестогены;
  • 4. рилизинг-факторы.
  • 1. снижают содержание холестерина в крови;
  • 2. определяют развитие первичных и вторичных половых при¬знаков;
  • 3. повышают тонус матки;
  • 4. все перечисленное;
  • 5. ничего из перечисленного.
  • 1. инфантилизмом;
  • 2. ретродевиацией матки;
  • 3. высокой продукцией простагландинов;
  • 4. все перечисленное верно;
  • 5. ничем из перечисленного.
  • 1. безразличием к окружающей обстановке;
  • 2. зябкостью;
  • 3. снижением общего тонуса организма;
  • 4. всем перечисленным;
  • 5. ничем из перечисленного.
  • 1. с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом;
  • 2. с хроническим воспалительным процессом гениталий;
  • 3. с экстрагенитальными воспалительными заболеваниями (тон¬зиллит, пиелонефрит);
  • 4. все верно;
  • 5. все неверно.
  • 1. антибиотики;
  • 2. клион-Д;
  • 3. настой календулы;
  • 4. все перечисленное;
  • 5. ничего из перечисленного.
  • 1. преобладание ассоциаций микроорганизмов;
  • 2. возрастание числа анаэробов и вирусов;
  • 3. наличие хламидий и микоплазм;
  • 4. правильные ответы «2» и «3»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. УФО;
  • 2. лечение только в стадию обострения воспалительного про¬цесса;
  • 3. оперативное лечение — вылущивание кисты бартолиновой железы в стадию ремиссии;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. антибиотикотерапия;
  • 2. электрофорез амидопирина;
  • 3. диадинамические токи;
  • 4. ультрафиолетовая эритемотерапия;
  • 5. амплипульсотерапия.
  • 1. доксициклина;
  • 2. метронидазола;
  • 3. ампициллина;
  • 4. правильные ответы «2» и «3»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. острый воспалительный процесс половых органов;
  • 2. подозрение на маточную беременность;
  • 3. подозрение на наличие подслизистого узла миомы;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. поперечный надлобковый якорный;
  • 2. поперечный надлобковый по Пфанненштилю;
  • 3. поперечный интерилиальный по Черни;
  • 4. нижнесрединный от лона до пупка.
  • 1. вылущивание кисты;
  • 2. удаление придатков на стороне поражения;
  • 3. удаление яичника на стороне поражения;
  • 4. резекция яичника на стороне поражения.
  • 1. в устранении нарушений овуляции;
  • 2. в своевременном лечении диабета, ожирения и гипертониче¬ской болезни;
  • 3. в использовании оральных контрацептивов;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. экстирпация матки с придатками;
  • 2. экстирпация матки без придатков;
  • 3. криодеструкция;
  • 4. электроконизация.
  • 1. показана немедленная операция;
  • 2. операцию можно провести в плановом порядке;
  • 3. возможно консервативное лечение больной;
  • 4. все перечисленное верно;
  • 5. все перечисленное неверно.
  • 1. желтое тело;
  • 2. фолликулярная киста яичника;
  • 3. киста желтого тела;
  • 4. все перечисленное;
  • 5. ничего из перечисленного.
  • 1. прогрессирующая трубная беременность;
  • 2. апоплексия правого яичника;
  • 3. обострение хронического воспалительного процесса правых придатков матки;
  • 4. правильные ответы «1» и «3»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. абортов;
  • 2. диатермокоагуляции шейки матки;
  • 3. гистеросальпингографии;
  • 4. правильные ответы «1» и «3»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. за 1-2 дня до начала менструации;
  • 2. сразу после менструации;
  • 3. на 12-14-й день;
  • 4. на 16-18-й день;
  • 5. на 20-22-й день.
  • 1. экскреторной урографии;
  • 2. ирригоскопии;
  • 3. ректороманоскопии;
  • 4. всего перечисленного;
  • 5. ничего из перечисленного.
  • 1. с момента установления диагноза;
  • 2. после установления менструальной функции;
  • 3. после замужества (в зависимости от времени планируемой беременности);
  • 4. только после родов.
  • 1. истмико-цервикальная недостаточность;
  • 2. внематочная беременность;
  • 3. привычный выкидыш;
  • 4. острая инфекция;
  • 5. тромбоз вен таза.
  • 1. аденомиоз;
  • 2. дисфункциональное кровотечение;
  • 3. рак эндометрия;
  • 4. субмукозная миома матки;
  • 5. рак шейки матки.
  • 1. хирургическая стерилизация;
  • 2. гормональная контрацепция;
  • 3. внутриматочная контрацепция;
  • 4. постинор;
  • 5. использование презерватива.
  • 1. клетками внутренней оболочки фолликула;
  • 2. желтым телом;
  • 3. корковым веществом надпочечника;
  • 4. все ответы правильные;
  • 5. все ответы неправильные.
  • 1. в яичнике (в интерстициальных клетках, строме);
  • 2. в сетчатой зоне коры надпочечников;
  • 3. все ответы верные;
  • 4. все ответы неверные.
  • 1. вегетососудистые;
  • 2. обменно-эндокринные;
  • 3. нервно-психические;
  • 4. все перечисленные;
  • 5. все ответы неверные.
  • 1. золотистым стафилококком
  • 2. грамотрицательной флорой
  • 3. анаэробами
  • 4. ассоциацией микроорганизмов
  • 5. ничем из перечисленного
  • 1. от степени микробной обсемененности матки;
  • 2. от реактивности организма;
  • 3. от вирулентности бактериальной флоры;
  • 4. от особенностей течения родов;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. флегмонозный;
  • 2. гангренозный;
  • 3. абсцедирующий;
  • 4. инфильтративно-гнойный;
  • 5. инфильтративный.
  • 1. пункция образования через задний влагалищный свод, опо¬рожнение гнойной полости и введение в нее антибиотиков;
  • 2. хирургическое лечение;
  • 3. терапия пирогеналом;
  • 4. терапия гоновакциной;
  • 5. электрофорез цинка по брюшно-крестцовой методике.
  • 1. выраженная интоксикация;
  • 2. рецидивирующий парез кишечника;
  • 3. появление симптоматики на 6-8-е сутки после операции;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. в дни менструации;
  • 2. в первую неделю после прекращения менструации;
  • 3. в дни ожидаемой менструации;
  • 4. накануне менструации;
  • 5. не имеет значения.
  • 1. воронко-тазовая связка;
  • 2. собственная связка яичника;
  • 3. мезовариум;
  • 4. труба;
  • 5. круглая связка.
  • 1. с нарушением жирового обмена;
  • 2. с гипертензией;
  • 3. с нарушением толерантности к глюкозе;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. предрак;
  • 2. начальная форма рака;
  • 3. фоновый процесс;
  • 4. дисгормональная гиперплазия.
  • 1. хорионического гонадотропина;
  • 2. трофобластического глобулина;
  • 3. хорионического соматотропина;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. внезапный приступ боли в одной из подвздошных областей;
  • 2. иррадиация боли в плечо;
  • 3. тошнота (или рвота);
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. трубный аборт;
  • 2. нарушенная маточная беременность;
  • 3. апоплексия яичника;
  • 4. обострение воспалительного процесса придатков матки;
  • 5. все неверно.
  • 1. применением только водного контрастного раствора;
  • 2. «тугим» заполнением полости матки контрастным раствором;
  • 3. проведением исследования во 2-ю фазу менструального цикла;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. дисгормональная гиперплазия эктопированного эндометрия;
  • 2. опухолевидный процесс;
  • 3. доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию;
  • 4. правильные ответы «1» и «3»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. на уменьшение структурных изменений в малом тазу;
  • 2. на уменьшение сопутствующих эндокринных изменений;
  • 3. на уменьшение болевых ощущений;
  • 4. все верно;
  • 5. все неверно.
  • 1. генитальный герпес;
  • 2. карбункул;
  • 3. первичный сифилис;
  • 4. псориаз;
  • 5. крауроз.
  • 1. гормонопродуцирующая опухоль яичника;
  • 2. рак шейки матки;
  • 3. полип шейки матки;
  • 4. ювенильное маточное кровотечение;
  • 5. полипоз эндометрия.
  • 1. оральные контрацептивы;
  • 2. хирургическую стерилизацию;
  • 3. внутриматочную контрацепцию;
  • 4. механическую контрацепцию.
  • 1. блокируют рецепторы к окситоцину;
  • 2. прекращают (ослабляют) пролиферативные процессы в эндо¬метрии;
  • 3. вызывают секреторные изменения в эндометрии;
  • 4. все верно;
  • 5. все неверно.
  • 1. действием прогестерона яичника на центр терморегуляции в гипоталамусе;
  • 2. действием прогестерона, который снижает теплоотдачу;
  • 3. интенсификацией биохимических процессов в матке;
  • 4. все верно;
  • 5. все неверно.
  • 1. 4 месяцев;
  • 2. 5 месяцев;
  • 3. 6 месяцев;
  • 4. все верно;
  • 5. все неверно.
  • 1. лактостаз;
  • 2. трещины сосков;
  • 3. снижение иммунологической защиты организма;
  • 4. все перечисленное;
  • 5. ничто из перечисленного.
  • 1. урогенитальной инфекции;
  • 2. экстрагенитальной патологии;
  • 3. невосполненной кровопотери;
  • 4. продолжительности безводного промежутка;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. склонность к образованию спаек и сращений;
  • 2. частое ограничение процесса;
  • 3. наличие симптомов раздражения брюшины в нижних отде¬лах живота;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. фонофореза с нафталанном;
  • 2. электрофореза йодистого калия;
  • 3. радоновых и йодобромных ванн;
  • 4. переменного магнитного поля низкой частоты;
  • 5. ультразвука в импульсном режиме.
  • 1. полижинакс;
  • 2. клион-Д;
  • 3. пимафуцин;
  • 4. все перечисленное;
  • 5. ничего из перечисленного.
  • 1. в ювенильном возрасте;
  • 2. в репродуктивном возрасте;
  • 3. в климактерическом возрасте;
  • 4. правильные ответы «2» и «3»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. удаление придатков матки на стороне поражения;
  • 2. надвлагалищная ампутация матки с придатками и резекцией большого сальника;
  • 3. экстирпация матки с придатками;
  • 4. удаление матки с придатками с обеих сторон;
  • 5. надвлагалищная ампутация матки с придатками.
  • 1. при беременности;
  • 2. при подозрении на злокачественный процесс в области шей¬ки матки;
  • 3. при остром воспалительном процессе гениталий;
  • 4. при всем перечисленном;
  • 5. ни в одном из перечисленных случаев.
  • 1. в устранении нарушений овуляции;
  • 2. в своевременном лечении диабета, ожирения и гипертониче¬ской болезни;
  • 3. в использовании оральных контрацептивов;
  • 4. правильные ответы «1» и «2»;
  • 5. все ответы правильные.
  • 1. удалением шейки матки;
  • 2. удалением параметральной клетчатки;
  • 3. удалением подвздошных лимфатических узлов;
  • 4. удалением верхней трети влагалища и всего лимфатического коллектора, окружающего матку.
  • 1. 6 часов;
  • 2. 12-24 часов;
  • 3. 3-5 суток;
  • 4. 10 суток.
  • 1. опухоли яичников;
  • 2. дисфункциональные кровотечения;
  • 3. врожденные аномалии;
  • 4. вульвовагинит;
  • 5. сальпингоофорит.
  • 1. аденомиоз;
  • 2. дисфункциональное маточное кровотечение;
  • 3. рак шейки матки;
  • 4. рак эндометрия;
  • 5. миома матки.
Читайте также:  Тест Великие географические открытия

Gee Test

Система подготовки к тестам и средство для проверки своих знаний. Инструмент для тестирования студентов и школьников.

Источник

Гормональная контрацепция. Часть II. Механизм действия

Поделиться:

Выбрать подходящий конкретной пациентке препарат бывает очень непросто. Простого пути — посмотреть, чего не хватает, и досыпать — не существует, поэтому придется разбираться, чем и куда мы внедряемся, чтобы обеспечить не только эффективную контрацепцию, но и хорошую переносимость.

Даже неудачно подобранная гормональная контрацепция при регулярном применении обеспечит пациентке надежную, почти абсолютную защиту от нежелательной беременности, поэтому индивидуальный подбор ведется ради единственной цели — минимизировать побочные эффекты и получить неконтрацептивные преимущества.

Принцип действия и возможности КОК

Комбинированные оральные контрацептивы называют комбинированными, потому что они содержат два компонента — эстрогенный и гестагенный. Основная задача комбинации — предотвратить овуляцию и обеспечить хороший контроль цикла.

С эстрогенами в составе КОК все просто. Подавляющее большинство КОК содержат один и тот же эстрогенный компонент — ЭЭ (этинилэстрадиол). Он входит в состав контрацептивных таблеток вот уже 50 лет и обеспечивает подавление овуляции. В самом начале эры контрацепции таблетки содержали огромные дозы эстрогенов, которые удалось постепенно снизить и довести до минимальных.

Принцип действия и возможности оральных контрацептивов

Сегодня мы выделяем три группы КОК в зависимости от содержания ЭЭ:

  • высокодозные — содержащие 50 мкг ЭЭ (Нон-Овлон, Овидон, Антеовин);
  • среднедозные — содержащие 35 мкг ЭЭ (Диане-35, Силест);
  • низкодозные — содержащие 30 мкг ЭЭ (Ярина, Марвелон, Жанин, Фемоден, Белара);
  • микронизированные — содержащие 20 мкг ЭЭ и менее (Джес, Мерсилон, Логест).

Высокодозные КОКи ушли в историю и больше не применяются. Среднедозные препараты назначаются по строгим лечебным показаниям или в случаях, когда не удается обеспечить хороший контроль, используя меньшие дозировки эстрогенов.

Микронизированные КОК врачи традиционно рекомендуют юным девушкам. В возрасте 25+ лучше подойдут препараты с 30 мкг ЭЭ.

Не так давно на наш рынок вышло два препарата с эстрогенами, идентичными природным, — Клайра и Зоэли. Клайра содержит эстрадиола валерат, а Зоэли — эстрадиола гемигидрат. Такие препараты значительно снижают риск развития эстрогенных осложнений и побочных эффектов. «Натуральные» эстрогены особенно хороши у старшей возрастной группы пользовательниц.

С гестагенным компонентом сложнее. Гестагены в составе КОК делают вид, что работают прогестероном, только вместо подготовки эндометрия к беременности контролируют его рост и трансформацию. Работают они, соединяясь с рецепторами, с которыми мог бы взаимодействовать прогестерон.

Именно от гестагенного компонета зависит — появятся прыщи или, наоборот, исчезнут, ухудшится настроение или улучшится, исчезнут боли в дни менструации или останутся, уменьшится объем менструальных кровотечений или останется прежним.

Если мы выбираем гестаген с антиандрогенной активностью (ципротерона ацетат в составе Диане-35, дроспиренон в составе Джес, диеногест в составе Жанин), то вправе рассчитывать, что у пациентки улучшится состояние кожи и волос, уйдут прыщи. Если выбираем препарат с антиминералокортикоидным эффектом (дроспиренон в составе Джес и Ярины), то надеемся, что не будет задержки жидкости, а значит, не будут появляться отеки, нагрубать молочные железы, болеть голова и беспокоить ПМС.

Некоторые гестагены, входящие в состав КОК, сохраняют андрогенную активность. С этой проблемой исследователи столкнулись еще в 1970–1980-е годы, когда женщины массово начали жаловаться на появление прыщей, жирность кожи и волос, увеличение массы тела. В мире современной контрацепции не осталось препаратов, в состав которых входят такие «жесткие» вещества. Гестоден и дезогестрел обладают остаточной андрогенной активностью, но в большинстве случаев она не имеет клинического значения.

Существуют специальные таблицы в помощь гинекологам для уточнения эффектов того или иного препарата.

Активность стероидных рецепторов отдельных прогестинов *

прогестагенная
андрогенная
антиандрогенная
антиминералкортикоидная
глюкокортикоидная

Увы, для индивидуального подбора контрацептивной комбинации недостаточно просто держать табличку перед глазами. Не всегда совпадает то, что ученые получили в эксперименте, с тем, что будет происходить в организме конкретной пациентки.

Можно ли подобрать КОК «по внешности»?

Попытки систематизировать методику подбора КОК по фенотипу предпринимались и предпринимаются. Идея звучит очень заманчиво. Грудь большая и пышная — значит, эстрогенов много. Бюстом «пошла в папу» — значит, эстрогенов маловато. Вот, казалось бы, уже и решили, какой препарат назначить.

Можно ли подобрать КОК «по внешности»?

Выделены различные фенотипы у женщин — с преобладанием эстрогенного, андрогенного или прогестеронового компонента. В зависимости от того, к какому типу принадлежит пациентка, предлагают подбирать стартовую дозировку эстрогенов и оптимальный гестаген.

Возможно, это имеет какой-то смысл ( хотя серьезных доказательных данных такая точка зрения не имеет: все работы проводились на сравнительно небольших группах пациенток). Но гораздо важнее для практического врача — понимать, чтó именно содержит конкретный препарат и зачем это содержимое конкретной пациентке.

Именно поэтому у нас много врачей, предпочитающих назначать одни и те же 2-3 препарата. Они их достаточно изучили, уверены в своих знаниях и накопили приличный опыт собственных наблюдений.

Подбор препарата, исходя из индивидуальных проблем

Беседуя с пациенткой и проводя осмотр, доктор «цепляет» мелкие детали, проблемы, особенности, которые можно устранить, сгладить или нивелировать использованием конкретного препарата.

  • Если у пациентки обильные и продолжительные менструации без видимой причины (идиопатические меноррагии), ей прекрасно подойдет Клайра.
  • Пациенткам с СПКЯ предложим Ярину или Диане-35 в зависимости от выраженности гиперандрогении.
  • Пациенткам с ПМС отлично подойдет Джес.
  • Пациенткам с эндометриозом — Жанин.
  • Молодым девушкам лучше рекомендовать препараты с минимальным содержанием эстрогенов и формулой, «держащей удар» возможных пропусков и погрешностей.
  • Женщинам 35+ предпочтительнее предлагать препараты с эстрогенами, идентичными эндогенным (Клайра и Зоэли).
  • Если в глаза бросаются явные признаки эстрогенной недостаточности, можно попробовать стартовать с многофазных препаратов, содержащих разные дозировки гормонов.
  • Курящим (и отказавшимся от курения недавно) женщинам моложе 35 лет следует предложить препарат с минимальной дозой эстрогенов.
  • Если подробнейшая беседа и осмотр не выявили никаких особенностей, препаратом первого выбора должен быть монофазный КОК с содержанием эстрогена не более 30 мкг/сут. и низкоандрогенным гестагеном.
Читайте также:  Личное страхование включает тест

К сожалению, до начала приема КОК невозможно предсказать, как именно организм женщины будет реагировать на конкретную комбинацию . Не помогают ни фенотипические таблицы, ни глубокое знание биохимии, биофизики и клинической фармакологии, ни дисциплинированно сданная кровь «на все гормоны». Вооружившись знаниями, можно лишь избежать совсем уж грубых ошибок и вовремя их исправить, проанализировав переносимость ранее использовавшихся препаратов. Поэтому реальность такова, что лучше всех подбирает КОКи врач, который знает, какие 15 комбинаций пациентке не подошли.

Важно понять, что речь здесь не идет о недостаточной квалификации вашего гинеколога и, конечно, никто не ставит на вас эксперименты. В любом случае врач старается как можно скорее найти оптимальный вариант контрацепции. И с большой вероятностью его поиск увенчается успехом.

Товары по теме: [product](Клайра), [product](Зоэли), [product](Ярина), [product](Джес), [product](Диане-35), [product](Жанин), [product](Марвелон), [product](Фемоден), [product](Белара), [product](Мерсилон), [product](Логест)

Источник

Роль гестагенов в клинико-фармакологических эффектах гормональных контрацептивов

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Читайте в новом номере

Российский государственный медицинский факультет МЗ РФ

В настоящее время врачами-гинекологами общепризнаны достоинства метода гормональной контрацепции для планирования семьи и улучшения здоровья женщины, продолжаются исследования механизмов действия гормональных контрацептивов и внедрение новых препаратов, создаваемых как путем синтеза новых гормональных соединений, так и с помощью поиска новых комбинаций и дозировок уже известных гестагенов и эстрогенов. [11, 13].

Разработка первых гормональных контрацептивов началась в Германии, в 50-х годах на основании имевшихся в то время сведений о подавлении овуляции во время беременности и о том, что данный эффект обусловлен прогестероном. В 1952 году были получены синтетические гестагены и в конце пятидесятых годов начались клинические испытания этих препаратов в аспекте их способности ингибировать овуляцию и предотвращать беременность. Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на чисто гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) более надежны, лучше контролируют менструальный цикл по сравнению с гестагенными препаратами и поэтому применяются чаще.

В настоящее время эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол, а в качестве гестагенного компонента используются различные синтетические гестагены (=прогестагены=прогестины). Поэтому в современных контрацептивах при примерно равных дозах этинилэстрадиола (20-30 мкг/сут) клинические различия в переносимости, влиянии на метаболизм, контроле менструального цикла и пр. определяются, главным образом, гестагенным компонентом. Влияние КОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата с метаболическими системами организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и гестагенов противонаправлены, а, кроме того, они взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности, гестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях («down — regulation»), а также могут изменять активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме. По данным параметрам гестагены имеют существенные различия. Очевидно, что при определенном подборе доз эстрогенного и гестагенного компонентов в КОК с учетом особенностей биологической активности конкретного гестагена возможно создание контрацептива с минимальным влиянием на метаболизм или, напротив, такого препарата, который помимо обеспечения противозачаточного эффекта мог бы корригировать существующие нарушения метаболизма.

Биологические эффекты гестагенов определяются их взаимодействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект), а также андрогенными (остаточный андрогенный или наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералкортикоидными, иногда эстрогенными и др. рецепторами. В целом, все синтетические гестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном. При этом рецепторный профиль синтетических гестагенов различен (сродство к тем или иным рецепторам, сила связывания, характер взаимодействия — активация или блокада рецептора и др.). Следует особо подчеркнуть, что рецепторные характеристики гестагена, полученные in vitro, не полностью коррелируют с реальной биологической активностью гестагена in vivo. Нет прямой связи между результатами по связыванию с гестагенными рецепторами in vitro и данными in vivo по дозам, подавляющим овуляцию (табл. 1 и 2). Поэтому данные, полученные in vitro, не могут быть обоснованием клинических свойств и преимуществ контрацептива, содержащего данный гестаген, как это иногда делается (4). Кроме того, в развитии клинических эффектов играет роль биодоступность и первичный метаболизм в печени, которые значительно отличаются у различных гестагенов (рис. 1).

Рис.1 Первичный метаболизм в печени и биодоступность синтетических гестагенов

Сравнительные исследования гестагенов — производных 19-нортестостерона так называемого «третьего поколения» показали, что эти гестагены с одной стороны, имеют много общего, а с другой — ряд существенных различий. В России наиболее распространены и поэтому представляют интерес главным образом два гестагена — гестоден (входит в состав КОК «Фемоден», «Логест») и дезогестрел (в составе КОК «Марвелон», «Мерсилон», «Новинет», «Регулон»).

Гестоден — наиболее сильный и при этом высокоселективный гестаген [19, 27]. Гестоден является фармакологически активным веществом, не требует активации и не подвергается первичному метаболизму в печени, биодоступность его близка к 100% (рис. 1). Создание гестодена в 1981 г. позволило снизить дозу гестагенного компонента в КОК до самой низкой на сегодняшний день величины — 75 мкг/сут [2, 5, 11].

Дезогестрел требует активации в печени (активный метаболит — 3 кетодезогестрел) и обладает вариабельной биодоступностью (рис.1) [19]. С учетом этого стандартная доза дезогестрела в монофазных КОК — 150 мкг/сут.

Существует большое количество исследований in vitro связывания гестагенов с различными стероидными рецепторами [15, 29]. В работе U. Fuhrmann, E. Slater [15] показано, что гестоден и 3-кетодезогестрел могут связываться с андрогенными рецепторами простаты и глюкокортикоидными рецепторам тимуса сильнее, чем прогестерон (табл. 3). Гестоден и 3-кето-дезогестрел отличаются в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Но, как уже отмечалось, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы. О результате взаимодействия гормона с рецептором можно судить, оценивая индукцию транскрипции ДНК, зависящую от данного рецептора. Показано, что по способности инициировать транскрипцию в результате связывания с андрогенными рецепторами гестагены расположились в порядке убывания следующим образом: 3-кетодезогестрел > гестоден > прогестерон (заметим, что, именно эти данные лучше отражают андрогенную активность стероидов, в отличие от данных по связыванию с рецепторами). При оценке андрогенной активности гестагенов в целом организме (мыши) не найдено различий между гестоденом и дезогестрелом в их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента [8]. Хотя сами по себе дезогестрел и гестоден имеют небольшую остаточную адрогенную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом в составе КОК in vivo характеризуется выраженным антиандрогенным действием. Это связано с тем, что КОК подавляют выработку ЛГ, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, и этинилэстрадиол стимулирует синтез в печени транспортного белка крови, переносящего половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови. По разным данным, КОК, содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5-3 раза. Значимых различий увеличения ГСПС при приеме КОК с разными гестагенами нет [20, 26].

Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе не может дать правильной информации об андрогенных или антиандрогенных свойствах комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген. Оценивать и сравнивать клинические эффекты препаратов можно только в клинических испытаниях на больших, рандомизированных группах пациентов. Сравнивая преимущества или недостатки дезогестрелсодержащих и гестоденсодержащих КОК в отношении их эффективности для лечения гиперандрогений, не следует забывать, что в инструкциях по их применению нет таких показаний как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея. Истинным антиандрогеном с гестагенной активностью, который используется в гормональной контрацепции, является ципротерона ацетат. Он прямо блокирует андрогенные рецепторы в периферических органах-мишенях. Кроме того прием комбинированного препарата, содержащего ципротерона ацетат и этинилэстрадиол (Диане — 35) ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом и увеличивает уровень глобулина, связывающего половые стероиды что приводит к уменьшению как общей, так и свободной концентрации андрогенов. В результате комбинация ципротерона ацетата с этинилэстрадиолом характеризуется сильным антиандрогенным эффектом, что нашло отражение в показаниях по его применению — контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации [14].

Читайте также:  Дрожжевые оладьи на молоке легкие как пух

Рассматривая другие свойства современных гестагенов, следует отметить, что гестоден и 3-кето-дезогестрел примерно одинаково активируют рецепторы глюкокортикоидов человека. Несмотря на заметное сродство 3-кето-дезогестрела и гестодена к глюкокортикоидным рецепторам, их глюкокортикоидная активность in vivо, определяемая по инволюции тимуса у крыс, была пренебрежимо мала (в 3000 раз слабее дексаметазона). Подобно прогестерону, гестоден ингибирует индукцию альдостероном транскрипции в клетках COS-1, содержащих минералокортикоидные рецепторы человека, а 3-кето-дезогестрел в этом отношении неактивен [15]. При этом сам гестоден не активирует минералокортикоидные рецепторы. В сродстве 3-кетодезогестрела и гестодена к гестагенным рецепторам человека, кроликов и грызунов существуют видовые различия. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о наибольшем сходстве фармакологических свойств гестодена из исследуемых синтетических гестагенов производных 19-нортестостерона с прогестероном. Наличие у гестодена антиминералокортикоидного действия может объяснить меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами [18].

При совместном использовании эстрогена и гестагена происходит их взаимное влияние на уровень рецепторов друг друга. Поэтому рассмотрение свойств эстрогенного и гестагенного компонентов отдельно не дает возможности предсказать точно характер фармакологической активности комбинации указанных гормонов. В частности в комбинированных контрацептивах характер влияния гестагена на уровень и функциональную активность эстрогенных рецепторов в клетках-мишенях в значительной мере определяет сбалансированность гормональных эффектов. В этой связи интересно, что гестоден обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, подавляя гиперпластические эффекты эстрогенов в клетках эндометрия. При сравнительном исследовании способности различных гестагенов (норэтистерон, норэтинодрел, норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден) изменять активность a- и b-эстрогенных рецепторов в культуре клеток COS 7 обнаружено, что норэтистерон, норэтинодрел и дезогестрел стимулируют a-эстрогенные рецепторы, а норгестрел, левоноргестрел, норэтинодрел и норэтистерон — активность b-эстрогенных рецепторов [23]. Единственный гестаген, который не влиял на активность эстрогенных рецепторов в этих клетках — гестоден. Учитывая тот факт, что стимуляция эстрогенных рецепторов рассматривается как фактор риска рака молочной железы, эти данные свидетельствуют о наибольшей безопасности гестодена в аспекте способности влиять на пролиферацию клеток-мишеней по сравнению с другими изученными гестагенами. Подтверждением могут служить данные о способности гестодена дозозависимым образом ингибировать рост клеток рака молочной железы человека [10].

В клинике современный контрацептив должен обеспечивать высокую контрацептивную надежность, хороший контроль менструального цикла, быть хорошо переносимым и безопасным при длительном применении. Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях [6, 7, 9, 17, 25, 26, 28]. Важно подчеркнуть, что снижение дозы этинилэстрадиола до 20 мкг в комбинации с гестоденом не снижает контрацептивной надежности [11]. Благодаря 100% биодоступности гестоден имеет стабильную фармакокинетическую кривую, что обеспечивает хороший контроль менструального цикла даже в комбинации с низкой дозой эстрогена. В клинических исследованиях показана низкая частота «мажущих» и «прорывных» межменструальных кровянистых выделений при назначении препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 75 мкг гестодена.

В клинических исследованиях показано, что гестоденсодержащие контрацептивы не оказывают клинически значимого влияния на метаболизм липидов, углеводов и систему гемостаза, имеют мало побочных эффектов и хорошо переносятся при длительном применении [10, 12, 13, 16, 26].

Источник

Гестагены обладают следующим действием тест

Для определения функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и ее резервных способностей при различного рода нарушениях менструального цикла наряду с возможным лечебным эффектом важную вспомогательную роль может играть проба с комбинированными эстроген-гестагенными препаратами (инфекундин, овулен, бисекурин), которые назначаются по 21-дневной схеме в течение 3 мес. Отсутствие реакции после отмены прогестинов указывает на наличие нарушений со стороны функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы.

Тест с кломифеном дает возможность определить состояние гипоталамо-гипофизарной системы и резерв гонадотропинов гипофиза. Больным назначают 50—100 мг кломифена в сутки в течение 5 дней и одновременно исследуют содержание в крови половых стероидов и гонадотропинов за 1—2 дня до и через 1—7 дней после начала приема препарата. При реакции так называемого овуляторного типа начало приема кломифена сопровождается повышением секреции ФСГ и ЛГ с последующим снижением и новым повышением до уровня, соответствующего овуляторным пикам. Повышение уровня гонадотропинов лишь в процессе приема препарата указывает на недостаточные резервы гипофиза, а отсутствие подъема их свидетельствует о нарушениях функции гипоталамо-гипофизарной системы.

В цепи диагностических исследований при тяжелых формах нарушений менструального цикла используется также проба с синтетическим ЛГ—РГ, с помощью которой удается дифференцировать гипоталамическую аменорею от других ее форм: 100 мкг препарата вводят внутривенно, радиоиммунологическое определение содержания ЛГ в сыворотке крови проводят за 30 мин и непосредственно перед введении препарата, а также спустя 15,30,60 и 120 мин после его введения [Igarashi et al.].

тест с кломифеном

При низком исходном уровне содержания гонадотропинов в крови введение даже больших доз препарата (до 500 мкг) не оказывает влияния на уровень выделения ЛГ. При исходной нормальной или избыточной продукции гонадотропинов содержание ФСГ и ЛГ в сыворотке крови повышается.

Сочетанное применение нескольких диагностических тестов дает возможность более совершенной диагностики. Так, например, диагностическое значение теста с кломифеном повышается при совместном применении его с дексаметазоном или ЛГ— РГ. Geller и Scholler рекомендуют при обследовании больных с аменореей и спаниоменореей наряду с перечисленными тестами проводить пробу с назначением обследуемым в течение 8 дней дексаметазона по 2,5 мг и кломифена по 100 мг с одновременным определением уровня экскреции гормонов с мочой в день постановки теста и на 8-й день после его проведения.

Авторам удалось выявить несколько типов ответных реакций. В частности, для «гипоталамического» типа характерно повышение выделения суммарных эстрогенов 100 мкг/сут, андрогенов >3 мг/сут, при «изолированном эстрогенном» типе >100 мкг/сут и 25МЕ при первых двух типах реакций, заметно повышается также при «гиперандрогенном» типе. Удастся выделить и смешанные надпочечниково-яичниковые нарушения.

Значительно большие затруднения вызывает необходимость проведения дифференциальной диагностики при сочетании дисфункции яичников с проявлениями вирильного синдрома. Задачей подобных исследований является уточнение источника избыточных анд-рогенных влияний, т. е. дифференциация между яичниковой и надпочечниковой гиперандрогенией.

Для этой цели в клинической практике применяют более сложные динамические пробы с последовательным использованием препаратов, стимулирующих и угнетающих продукцию гормонов в яичниках и коре надпочечников. Проведение динамических проб, естественно, требует большей продолжительности, чем каждый из рассмотренных выше функциональных тестов, но дает возможность в целом в течение более короткого времени решить сложные вопросы нейроэндокринной диагностики.

Источник