Меню

Форма выпуска упаковка и состав препарата Эзетимиб

Подсказки фармацевту: ЛС при атеросклерозе

Гиполипидемические препараты: механизм действия, побочные эффекты и особенности приема

Атеросклероз, в основе которого лежит комплекс сложных нарушений метаболизма липидов, — один из важнейших факторов риска развития сосудистых катастроф. Тесно связанная с ним гиперхолестеринемия выявляется более чем у 60 % госпитализированных пациентов в возрасте 30–69 лет [1]. Поэтому препараты, способствующие нормализации липидных параметров, пользуются в аптеках стабильным спросом. По всей вероятности, он будет только расти: ведь средний возраст населения России растет и число больных сердечно-сосудистыми заболеваниями увеличивается. И чтобы качественно проводить фармконсультирование, первостольникам важно помнить, как работают гиполипидемические ЛС, какие побочные эффекты они проявляют и о чем нужно предупредить клиента с соответствующим рецептом.

Начало начал: классификация

В первую очередь вспомним, какие гиполипидемические препараты есть сегодня в ассортименте аптек.

Таблица 1: Гиполипидемические ЛС

Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)
Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутаргил коэнзим А-редуктазы, или статины) аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин,
розувастатин, симвастатин, флувастатин
Ингибиторы всасывания холестерина из кишечника эзетимиб
Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов Производные фиброевой кислоты, или фибраты гемфиброзил
фенофибрат
Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридов (ЛПОНП) Кислота никотиновая

Гиполипидемические препараты могут обеспечивать нормализацию липидного профиля за счет реализации различных механизмов. Среди них [1, 2]:

  • cамый распространенный механизм действия: активация захвата липопротеинов за счет стимуляции ЛПНП-рецепторов, расположенных в печени;
  • блокирование синтеза липидов и липопротеинов в печени;
  • ингибирование всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;
  • активация катаболизма холестерина, в том числе — его превращения в желчные кислоты;
  • стимуляция активности фермента, расщепляющего липиды, — липопротеинлипазы эндотелия сосудов;
  • блокирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жировой ткани (ингибирование липолиза);
  • повышение содержания в крови антиатерогенных ЛПВП.

Рассмотрим подробнее, как работают представители различных подгрупп гиполипидемических препаратов и какие особенности они имеют.

Фармакология статинов

Статины — препараты первой линии для лечения гиперлипидемии, которые выделяются самой высокой липолитической активностью среди всех подгрупп гиполипидемических препаратов [3, 4]. Первые представители статинов были получены из плесневых культур. Речь идет о ловастатине — он был выделен в 1980 году из содержащегося в почве плесневого грибка Aspergillus terreus. В клинической практике ловастатин начал использоваться в 1987 году, положив начало эре самых мощных гиполипидемических средств [5].

Последующие ЛС этой подгруппы имеют полусинтетическое (симвастатин, правастатин) и синтетическое происхождение (флувастатин, аторвастатин, розувастатин).

Механизм действия

Статины снижают синтез холестерина и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени за счет угнетения активности ключевого фермента, участвующего в раннем этапе синтеза холестерина (ГМГ-КоА-редуктазы, — прим. ред.). В результате происходит цепочка изменений [3]:

  • в клетках печени снижается уровень холестерина;
  • на несколько часов в клетках печени увеличивается синтез холестерина (компенсаторно);
  • на несколько суток на мембране гепатоцитов увеличивается количество специфических рецепторов, связывающих ЛПНП и снижающих их концентрацию в крови;
  • компенсаторно увеличивается число липопротеиновых рецепторов печени;
  • уменьшается концентрация ЛПНП, ЛПОНП, аполипопротеина; в меньшей степени снижается уровень триглицеридов;
  • увеличивается содержание ЛПВП.

Важно отметить, что гиполипидемический эффект при приеме статинов проявляется быстро, примерно в течение недели после начала терапии.

Кроме того, для статинов характерны нелипидные плейотропные эффекты, среди которых следует выделить:

  • улучшение функции эндотелия сосудов;
  • подавление воспалительной активности в сосудистой стенке;
  • уменьшение процессов окисления ЛПНП;
  • истощение и стабилизация ядра атеросклеротической бляшки;
  • ингибирование тромбообразования;
  • противовоспалительный эффект.

Статины также оказывают профилактическое действие в отношении сердечно-сосудистых заболеваний. Доказано, что они снижают риск смертности от больших сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) и развития сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Результаты Кокрановского обзора свидетельствуют, что статины снижают риск повторного инсульта [4].

К статинам (как, впрочем, и к гиполипидемическим препаратам других подгрупп) не развивается устойчивость.

Безопасность статинов при беременности не изучалась, поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения важно использовать эффективную контрацепцию. При лактации статины также противопоказаны [5].

Побочные эффекты

Как правило, статины хорошо переносятся, однако неблагоприятные реакции при их приеме возможны. Среди самых распространенных — диспепсические явления (тошнота, рвота, боль в животе, диарея, снижение аппетита), неврологические (головокружение, раздражительность). На фоне приема статинов может появляться мышечная боль и ассоциированная с ней мышечная слабость: они возникают у 10 % пациентов [4].

Редким серьезным побочным эффектом статинов является разрушение мышечной ткани — рабдомиолиз. Он, как правило, проявляется при комбинации неблагоприятных факторов, например, приеме статинов на фоне применения иммунодепрессантов [4].

О чем предупредить клиента?

Статины быстро оказывают гиполипидемическое действие, однако, даже если анализы демонстрируют нормализацию уровня липидов, отменять препараты без рекомендации врача нельзя. При их отмене уровень липидов часто вновь повышается. Препараты применяют длительно, иногда пожизненно.

Препараты, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике

Первым и пока единственным лекарственным средством этой подгруппы стал эзетимиб. Он работает в основном в ворсинчатом эпителии щеточной каймы тонкой кишки.

Механизм действия основан на ингибировании транспортера холестерина в энтероцитах кишечника. Это обеспечивает снижение всасывания холестерина примерно на 50 %. Также уменьшается уровень ЛПНП и ЛПОНП на 20–25 % и незначительно повышается содержание ЛПВП.

Максимальное действие препарата развивается через 2 недели. При монотерапии в стандартной дозе 10 мг в сутки эзетимиб обеспечивает снижение концентрации ЛПНП не более чем на 17–18 %, поэтому чаще его применяют в комбинации со статинами [3].

Побочные эффекты

Как правило, эзетимиб хорошо переносится. В редких случаях он может вызывать изменение уровня ферментов печени, а также боли в спине, артралгию, слабость [1, 3].

О чем предупредить клиента?

Если врач выписал комбинацию эзетимиба и статинов, важно придерживаться рекомендаций и принимать оба препарата, чтобы достичь оптимального гиполипидемического эффекта.

Фибраты

Фибраты — первые эффективные гипотриглицеридемические препараты, которые начали применять для лечения атеросклероза. Выделяют два поколения этой подгруппы: к первому относится клофибрат, который в настоящее время не зарегистрирован из‑за низкого профиля безопасности. Появились данные, что на фоне длительного применения клофибрата увеличивается смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также повышается вероятность развития опухолей пищеварительного тракта и печени [1].

Сегодня применяются только фибраты второго поколения, имеющие благоприятный профиль безопасности: фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат и гемфиброзил.

По эффективности все фибраты второго поколения сходны, а вот по фармакокинетике препараты различаются. Наиболее длительно действует фенофибрат (20–25 часов) и ципрофибрат (более 48 часов) [1]. При этом максимальный клинический эффект развивается только спустя несколько недель применения. Так, для гемфиброзила этот показатель составляет не менее 4 недель.

Механизм действия фибратов до сих пор остается не до конца ясным [5]. Исследования последних лет свидетельствуют, что многие их эффекты связаны со взаимодействием с рецепторами, активируемыми пероксисомными пролифераторами (PPAR). Они играют существенную роль в регуляции транскрипции генов. Фибраты связываются с PPAR, которые экспрессируются в первую очередь в печени и бурой жировой ткани, и, предположительно, за счет PPAR-опосредованной стимуляции окисления жирных кислот, обеспечивают [4]:

  • снижение уровня триглицеридов на 20–50 % — это класс-эффект фибратов;
  • снижение уровня ЛПОНП, ЛПНП;
  • ингибирование синтеза холестерина, что приводит к снижению его уровня в среднем на 10–15 %;
  • увеличение концентрации ЛПВП (при длительном применении).

На фоне приема фибратов также уплотняются атеросклеротические бляшки в стенке сосудов, что приводит к увеличению их просвета. Кроме того, препараты этой группы оказывают антиагрегантное действие.

Фибраты назначаются длительно, как правило, на протяжении нескольких лет.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции при приеме фибратов развиваются в 2–15 % случаев. Чаще всего возникают диспепсические расстройства — тошнота, диарея; кожные реакции (сыпь). Реже появляются сонливость, нарушение оттока желчи, миозит.

О чем предупредить клиента?

Фибраты лучше применять утром во время еды, поскольку синтез липопротеидов, богатых триглицеридами, интенсивнее происходит именно в утренние часы.

Производные никотиновой кислоты

Ниацин, или никотиновая кислота, — один из самых «заслуженных» препаратов, который используется для лечения гиперлипидемии с 1955 года [6]. Она действует только после превращения в организме в никотинамид и последующего связывания с коэнзимами кодегидразой I и кодегидрозой II, которые переносят водород.

Отличительные действия никотиновой кислоты по сравнению с другими гиполипидемическими препаратами — способность выраженно повышать уровень ЛПВП, а также вазодилатирующий эффект.

Гиполипидемическое действие ниацина требует более высоких доз, чем необходимо для проявления витаминного эффекта. В среднем доза никотиновой кислоты как гиполипидемического средства в 100 раз выше, чем в качестве витамина [1].

Механизм действия основан на ингибировании липолиза триглицеридов в жировой ткани. Никотиновая кислота уменьшает синтез ЛПОНП, снижает уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов и повышает содержание ЛПВП на 15–30 %. Препарат также обладает антиатерогенными свойствами [5].

Наряду с гиполипидемическим эффектом никотиновая кислота расширяет мелкие сосуды (в том числе сосуды головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие.

Уровень триглицеридов начинает снижаться уже через 1–4 дня после начала приема никотиновой кислоты, в то время как содержание холестерина падает на 5–7 день применения препарата.

Побочные эффекты

Наряду с довольно мощными гиполипидемическими свойствами никотиновая кислота выделяется плохой переносимостью. До 40 % пациентов отказываются от ее приема из‑за побочных эффектов [6]. Одним из побочных эффектов, связанных с низким комплаенсом, является ощущение жара и приливов, обусловленное выбросом простагландинов. Этот эффект может быть снижен за счет постепенного титрования дозы и назначения ацетилсалициловой кислоты в дозе 250 мг за полчаса до приема никотиновой кислоты.

На фоне применения высоких доз никотиновой кислоты (как правило, составляющих 2–6 г в сутки) возможно появление кожного зуда и диспепсии — рвоты, диареи. Существует вероятность образования пептической язвы желудка, нарушения функции печени, повышения уровня глюкозы и мочевой кислоты в крови. Из-за возможного развития гиперурикемии никотиновая кислота противопоказана при подагре. Ее также не рекомендуют применять при сахарном диабете и метаболическом синдроме [1, 3].

Ввиду не очень хорошей переносимости никотиновой кислоты были синтезированы ее производные, имеющие более высокий профиль безопасности. Одним из самых назначаемых стал ксантинола никотинат.

О чем предупредить клиента?

Никотиновая кислота за счет вазодилатирующего действия может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и приводить к внезапному снижению артериального давления, поэтому применять ее на фоне антигипертензивной терапии нужно осторожно, после консультации с врачом [7].

Никотиновую кислоту рекомендуют принимать во время еды.

Комбинированная гиполипидемическая терапия

В некоторых случаях врачи назначают комбинацию гиполипидемических препаратов с разным механизмом действия. Самое распространенное показание — тяжелая гиперлипидемия. Чаще всего в комплексе применяют фибраты со статинами. Никотиновую кислоту с другими гиперлипидемическими средствами комбинируют очень осторожно, под контролем врача [6].

При неэффективности двухкомпонентной схемы лечения могут применяться сразу три препарата, например, статины, ингибиторы всасывания холестерина и никотиновая кислота [3].

  1. Харкевич Д.А. Фармакология. 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 908 с.
  2. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition, 2012.
  3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.
  4. Bardal S. K., Waechter J. E., Martin D. S. Applied pharmacology. – Elsevier Health Sciences, 2011.
  5. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition
  6. Джанашия П.Х. и соавт. Медикаментозная гиполипидемическая терапия. Medi.ru URL: https://medi.ru/info/3448/ (дата обращения 29.05.2020).

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Эзетимиб (Ezetimibe)

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эзетимиб

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской.

1 таб.
эзетимиб10 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 57 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) — 20 мг, кроскармеллоза натрия — 8 мг, гипромеллоза — 2 мг, натрия лаурилсульфат — 2 мг, магния стеарат — 1 мг.

7 шт. — банки — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
7 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — банки — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
14 шт. — банки — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
20 шт. — банки — пачки картонные.
30 шт. — банки — пачки картонные.
40 шт. — банки — пачки картонные.
50 шт. — банки — пачки картонные.
100 шт. — банки — пачки картонные.

Читайте также:  Методы экономического контроля тест

Фармакологическое действие

Гиполипидемическое средство. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет этого снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В — главного белкового компонента ЛПНП — способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

В серии доклинических исследований показано, что эзетимиб ингибирует всасывание 14 C-холестерина и не оказывает влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.

Фармакокинетика

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). С max эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.

Т 1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78%, с мочой — около 11%.

Показания активных веществ препарата Эзетимиб

Первичная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, возможно также применение ЛПНП-афереза); гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) — повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10 Показание
E78.0 Чистая гиперхолестеринемия
E78.4 Другие гиперлипидемии

Режим дозирования

Перед началом и во время лечения пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Рекомендуемая доза в качестве монотерапии и в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут.

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот эзетимиб применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.

Побочное действие

При монотерапии: головная боль, боль в животе, диарея.

При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности АСТ и АЛТ, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: возможно повышение активности АЛТ и/или ACT ≥ 3×ВГН (чаще при комбинации со статином), повышение активности КФК ≥10×ВГН.

При применении в клинической практике: возможны ангионевротический отек, кожная сыпь, повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, миалгия; очень редко — миопатия, рабдомиолиз.

Противопоказания к применению

Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности; одновременное применение с фибратами (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эзетимибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности эзетимиба при беременности не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. В случае наступления беременности прием эзетимиба следует прекратить.

Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при введении эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода. Установлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком у лактирующих крыс.

Источник



Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами

Рассматривается механизм гиполипидемического действия эзетимиба (Эзетрола), обусловленное селективным подавлением всасывания холестерина (ХС) в кишечнике, что в ведет к снижению его поступления печень и индукции синтеза рецепторов ЛПНП. Конечным результатом является снижение ХС ЛПНП в плазме крови. Обсуждаются данные клинических исследований эзетимиба, свидетельствующие о способности препарата существенно усиливать гиполипидемическое действие статинов, что позволяет значительно уменьшить дозы последних и достичь целевого уровня ХС ЛПНП у большего числа пациентов. Эзетимиб хорошо переносится больными, кроме того, его применение позволяет отказаться от использования максимальных доз статинов, снижая тем самым риск их побочных эффектов. Внедрение в клиническую практику эзетимиба, характеризующегося совершенно новым механизмом гиполипидемического действия, дает возможность существенно улучшить результаты лечения и профилактики атеросклероза, так как позволяет значительно эффективнее контролировать липидные нарушения.

Высокий уровень холестерина (ХС) плазмы крови является самым значимым фактором риска развития атеросклероза. Клинические исследования по первичной и вторичной профилактике атеросклероза показали, что терапия статинами может значительно снизить общую и сердечно-сосудистую смертность [1–3]. Целью назначения гиполипидемической терапии больным с клиническими формами атеросклероза или с сахарным диабетом 2 типа, у которых риск развития ИБС в ближайшие 10 лет превышает 20 %, является снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)

Для уменьшения всасывания ХС из кишечника около 30 лет назад довольно широко применялась операция Бухвальда – частичное илеоцекальное шунтирование. В 1990 г. были опубликованы результаты длительного наблюдения за больными ИБС, перенесшими эту операцию [7]. Через 5 лет у них было обнаружено снижение общего ХС на 23 % (p

Существует ряд веществ, способных подавлять всасывание ХС в кишечнике. Среди них станолы и стеролы растительного происхождения, синтетические сапонины, неомицин, ингибиторы ацил-коэнзим А: холестеринацилтрансферазы (АХАТ) и др. Некоторые из них нашли практическое применение в составе маргаринов (например, ситостанол), но большинство субстанций даже при использовании в больших дозах оказались недостаточно эффективными. С другой стороны, представитель нового класса, селективный ингибитор всасывания ХС – эзетимиб (Эзетрол; MSD/Schering Plough) – в очень малых дозах оказывает выраженный гиполипидемический эффект. Сочетание эзетимиба со статином позволяет достичь большего гипохолестеринемического эффекта, чем монотерапия любым из этих препаратов вследствие их сочетанного действия на экзогенный и эндогенный источники ХС [8].

В организме ХС появляется двумя путями. Первый – ХС синтезируется во всех тканях, в первую очередь в печени, кишечнике, коре надпочечников, репродуктивных органах, включая плаценту. Второй – всасывание в кишечнике пищевого и билиарного ХС, который затем транспортируется в печень [9]. Примерно 30–40 % ХС, содержащегося в пище, абсорбируется в кишечнике. Индивидуальная всасываемость ХС весьма вариабельна – от 20 до 80 %. Описан случай нормального содержания ХС ЛПНП у 88-летнего здорового мужчины, который привык питаться большим количеством яиц (до 25 штук в день). Оказалось, что всасывание пищевого ХС у него составляло всего лишь 18 %, тогда как у большинства здоровых людей оно равно 50–60 % [10]. У лиц, потребляющих пищу с относительно низким содержанием ХС, печень продуцирует около 800 мг ХС в сутки, что покрывает потери ХС с желчными солями и калом. В зависимости от характера диеты человек обычно потребляет 300–700 мг пищевого ХС. Примерно 1000 мг ХС секретируется печенью в желчь. Таким образом, ежедневно через кишечник проходит 1300–1700 мг ХС, из которого всасывается около 700 мг. Так как у здоровых лиц уровень ХС в плазме поддерживается в довольно узком диапазоне, снижение количества пищевого ХС ведет к увеличению его синтеза в печени и кишечнике. Абсорбция ХС коррелирует с концентрацией ХС ЛПНП в плазме крови. Между всасыванием ХС и уровнем ХС ЛПНП в плазме крови существует линейная зависимость [11, 12].

В 12-перстной кишке и проксимальной части тощей кишки ХС пищевого или билиарного происхождения подвергается эмульгированию желчными кислотами, в результате чего образуются смешанные липидные мицеллы (мицелл.

Источник

Механизм гиполипидемического действия эзетимиба связан с тест

Гиполипидемический препарат для приема внутрь. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).

При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетрол ® не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов). В двухнедельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 пациентов с гиперхолестеринемией, Эзетрол ® уменьшал абсорбцию Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс. Эзетрол ® , назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина-В и триглицеридов и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.

Читайте также:  Тесты для санитарной книжки с ответами

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В — главного белкового компонента ЛПНП — способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14 C-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов.

Фармакокинетика

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Сmax эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.

После приема внутрь 20 мг меченого 14 C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови. Через 48 ч радиоактивные следы препарата в плазме крови не определялись.

Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78%, с мочой — около 11%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические данные для детей в возрасте до 10 лет отсутствуют. Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков в возрасте 10-18 лет и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличались.

У пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет концентрация в плазме крови суммарного эзетимиба примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения уровня Хс-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших препарат Эзетрол ® .

После однократного приема препарата в дозе 10 мг средняя AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается примерно в 1.7 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Подбора дозы для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется.

В 14-дневном исследовании при приеме эзетимиба в дозе 10 мг/сут. у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (n=8) (КК не более 30 мл/мин/1.73 м 2 ) AUC для общего эзетимиба увеличилась примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Подбора дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Концентрация эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня Хс-ЛПНП и профиль безопасности сравним у пациентов обоего пола, получающих лечение эзетимибом. Поэтому коррекции дозы препарата для мужчин или женщин не требуется.

Показания к применению препарата ЭЗЕТРОЛ ®

— первичная гиперхолестеринемия; Эзетрол ® назначают в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;

— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; Эзетрол ® в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП; пациенты могут также получать дополнительное лечение, например ЛПНП-аферез;

— гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия); Эзетрол ® рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола.

Режим дозирования

Перед началом лечения и во время всего периода терапии Эзетролом пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Препарат принимают внутрь в любое время суток, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Эзетрол ® в качестве монотерапии или в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут.

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот препарат назначают по 10 мг 1 раз/сут. не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.

У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек подбора дозы не требуется.

Подбора доз для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) также не требуется. При умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности применение препарата Эзетрол ® не рекомендуется .

Побочное действие

В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 недель, в которые было включено 3366 пациентов, показана хорошая переносимость Эзетрола при приеме в дозе 10 мг/сут. в качестве монотерапии или в комбинации со статинами. Нежелательные эффекты были легкими и преходящими; общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены препарата не отличались от таковых при приеме плацебо.

У пациентов, принимавших Эзетрол ® в виде монотерапии (n=1691) или в комбинации со статином (n=1675), в 1-10% случаев выявлялись следующие нежелательные эффекты, связанные с действием препарата.

При монотерапии Эзетролом: головная боль, боль в животе, диарея.

При комбинированной терапии Эзетролом и статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности АСТ и АЛТ, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: частота клинически значимого повышения печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН) была сходной при монотерапии Эзетролом (0.5%) и плацебо (0.3%). При комбинированной терапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки крови составляет 1.3% для больных, принимавших Эзетрол ® вместе со статином, и 0.4% — для принимавших только статин. Повышение трансаминаз обычно бессимптомное, не сопровождается развитием холестаза и проходит как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения КФК (≥10хВГН) у пациентов, получавших препарат Эзетрол ® в виде монотерапии, была сходна с данным показателем у больных, получавших плацебо или статин в виде монотерапии.

При применении Эзетрола в клинической практике отмечались следующие нежелательные реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, повышение КФК, активности печеночных ферментов, гепатит, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, парестезии; очень редко — миопатия, рабдомиолиз.

Противопоказания к применению препарата ЭЗЕТРОЛ ®

— умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;

— детский возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

При назначении Эзетрола в комбинации со статином для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкциям по применению назначенного статина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, получающим циклоспорин; одновременное применение с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.

Применение препарата ЭЗЕТРОЛ ® при беременности и кормлении грудью

Клинические данные о применении препарата Эзетрол ® при беременности отсутствуют. Поэтому применение Эзетрола при беременности не рекомендуется. В случае наступления беременности прием Эзетрола следует прекратить.

Данных о выведении эзетимиба с грудным молоком у женщин не имеется. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных с введением эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком. В связи с этим Эзетрол ® не рекомендуется применять у кормящих матерей.

Особые указания

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей гиполипидемической диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетрол ® .

Следует учитывать, что если Эзетрол ® назначают совместно с гиполипидемическими средствами класса статинов, необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина.

В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении препарата Эзетрол ® и препарата класса статинов у больных наблюдалось повышение активности печеночных ферментов (в 3 раз выше ВГН). При назначении данной комбинации контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина.

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата Эзетрол ® , не превышала таковую по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными побочными реакциями статинов и других гиполипидемических препаратов. В клинических исследованиях частота повышения КФК (≥10хВГН) составила 0.2% в группе Эзетрола по сравнению с 0.1% в группе плацебо, и 0.1% в группе комбинированного назначения Эзетрола со статином, по сравнению с 0.4% в группе монотерапии статином.

Поскольку применение эзетимиба в дозах, превышающих 10 мг, у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучено, назначение препарата Эзетрол ® таким больным не рекомендуется.

Пациенты, принимающие фенофибрат вместе с препаратом Эзетрол ® , должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболевания желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие данных заболеваний, то терапия препаратом Эзетрол ® должна быть прекращена.

Безопасность и эффективность назначения эзетимиба в комбинации с другими фибратами не установлена. Хотя значение этих данных для человека пока не установлено, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.

При необходимости одновременного назначения Эзетрола с циклоспорином следует проявлять меры предосторожности и проводить регулярный контроль концентрации последнего в плазме крови.

Передозировка

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут. в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут. в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость.

Лечение: в случае передозировки проводят поддерживающую и симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Между эзетимибом и лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина.

Читайте также:  Метод освоенного объема в управлении проектами

Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность последнего.

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, снижение скорости всасывания не является клинически значимым.

При одновременном применении с колестирамином AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Дополнительное снижение Хс-ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием Эзетрола в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (от 2.3 до 7.9 раза) увеличением AUC эзетимиба. У одного пациента, перенесшего трансплантацию почки и с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 13.2 мл/мин/1.73 м 2 ), получавшего комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба, по сравнению с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут. одновременно с циклоспорином в суточной дозе 100 мг, на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до повышения на 50%) по сравнению с пациентами, у которых циклоспорин применялся в виде монотерапии в дозе 100 мг/сут.

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно. Однако данное повышение не рассматривается как клинически значимое.

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклинических исследованиях на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение Эзетрола с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.

При одновременном приеме Эзетрола с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 2 года.

Источник

Механизм гиполипидемического действия эзетимиба связан с тест

Высокий уровень холестерина (ХС) плазмы крови является самым значимым фактором риска развития атеросклероза. Клинические исследования по первичной и вторичной профилактике атеросклероза показали, что терапия статинами может значительно снизить общую и сердечно-сосудистую смертность [1–3]. Целью назначения гиполипидемической терапии больным с клиническими формами атеросклероза или с сахарным диабетом 2 типа, у которых риск развития ИБС в ближайшие 10 лет превышает 20 %, является снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 24 H 21 F 2 NO 3 , молекулярная масса – 409,4 [13]. Это первый представитель нового класса лекарственных средств, селективно подавляющих кишечное всасывание пищевого и билиарного ХС, а также фитостеролов [13, 14] путем связывания с недавно открытым белком, транспортирующим ХС (Niemann-Pick C1 like 1 protein) [15]. Введенный внутривенно 3 H-эзетимиб локализуется в щеточной кайме эпителия тонкого кишечника.

В кишечнике эзетимиб быстро подвергается метаболическому превращению в глюкуронид, который еще более активно блокирует всасывание ХС. Пик концентрации препарата в крови наступает через 2–3 часа после приема внутрь. Как эзетимиб, так и его метаболит рециркулируют между кишечником и печенью, длительный период полувыведения (примерно 22–24 часа) и наличие активного метаболита позволяют назначать препарат один раз в любое время суток. В результате действия эзетимиба уменьшается поступление ХС из кишечника в печень, что в свою очередь индуцирует синтез рецепторов ЛПНП. Конечным результатом является снижение ХС ЛПНП в плазме крови. Эзетимиб не изменяет всасывания кишечных триглицеридов, жирорастворимых витаминов, желчных кислот [16]. По механизму действия эзетимиб отличается от других веществ, действующих на липиды внутри кишечника, – фитостеролов, фитостанолов, полимеров, секвестрантов желчных кислот, орлистата.

Максимальный гиполипидемический эффект эзетимиба развивается после 2 недель применения. Его фармакокинетика не зависит от пола, возраста, функции почек или печени. Тем не менее, учитывая отсутствие данных о безопасности длительного применения этого препарата, эзетимиб не рекомендуется назначать больным с умеренными или тяжелыми поражениями печени. Гиполипидемический эффект препарата хорошо коррелирует с его дозой и концентрацией в крови. При анализе эффективности лечения 399 больных Sudhop T. и Van Bergman K. обнаружили, что при назначении эзетимиба в дозах 1, 5 и 10 мг один раз в день уровень ХС ЛПНП снизился соответственно на 12,7; 15,8 и 19,4 %, дальнейшее увеличение дозы сопровождалось лишь незначительным увеличением эффекта [17]. Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит выводятся с калом (90 %) и мочой (10 %) [18].

Фармакокинетические исследования показали, что эзетимиб слабо взаимодействует с другими веществами на уровне ферментов цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы [17–19]. Эзетимиб существенно не влияет на фармакокинетику таких лекарственных средств, как статины, варфарин, глипизид, дигоксин, пероральные контрацептивные препараты, циметидин [20]. Одновременный прием холестирамина снижает концентрацию эзетимиба в плазме крови на 55 % [17]. Рекомендуют соблюдать осторожность при применении эзетимиба на фоне лечения циклоспорином.

При назначении эзетимиба по 10 мг/сут лицам с умеренной гиперхолестеринемией через 2 недели фракционная скорость всасывания ХС снизилась на 54 % по сравнению с контролем (p


  1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89.
  2. Shepherd J, Cobble SM, Ford J, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-07.
  3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
  4. Adult Treatment Panel III. Summary of third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001;285:2486-97.
  5. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN, et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program, Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation, and American Heart Association. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
  6. Euroaspire II Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries: principal results from Euroaspire II. Eur Heart J 2001;22:554-72.
  7. Buchwald H, Campos CT, Boen JR, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1990;323: 946-55.
  8. Toth PP, Davidson MH. Simvastatin plus ezetimibe: combination therapy for the management of dyslipidaemia. Expert Opin. Pharmacother 2005;6:131-39.
  9. Turley SD. Dietary cholesterol and the mechanisms of cholesterol absorption. Eur Heart J 1999;1(suppl. S):S29-S35.
  10. Kern F, Jr. Normal plasma cholesterol in an 88-year old manwho eats 25 eggs a day. Mechanisms of adaptation. N Engl J Med 1991;324: 896-99.
  11. Bosner MS, Lange LG, Stenson WF, et al. Percent cholesterol absorption in normal women and men quantified with duel stable isotope tracers and negative ion mass spectrometry. J Lipid Res 1999;40:302-08.
  12. KesaniemiYA, Miettinen TA. Cholesterol absorption efficiency regulates plasma cholesetrol level in the Finnish population. Eur J Clin Invest 1987;17:391-95.
  13. Salisbury BG, Davis HR, Burrier RE, et al. Hypocholesterolemic activity of a novel inhibitor of cholesterol absorption, SCH48461. Atherosclerosis 1995;115:45-63.
  14. Van Heek M, France CF, Compton DS, et al. In vivo metabolism-based discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, in the rat and rhesus monkey through the identification of the active metabolites of SCH48461. J Pharmacol Exp Med 1997;283:157-63.
  15. Altmann SW, Davis HR, Zhu LJ, et al. Niemann-Pick Cl like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2000;303:1201-4.
  16. Knopp RH, Bays H, Manion CV, et al. Effect of ezetimibe on on serum concentrations of lipid-soluble vitamins. Atherosclerosis 2001;2(suppl.): 90(abstract).
  17. Sudhop T, von Bergman K. Cholesterol absorption inhibitors for the management of hypercholesterolemia. Drugs 2002;62:2333-47.
  18. Van Heek M, Davis H. Pharmacology of ezetimibe. Eur Heart J 2002;4(suppl. J):J5-8.
  19. Van Heek M, Farley C, Compton DS, et al. Ezetimibe selectively inhibits intestinal cholesterol absorption in rodents in the presence and absence of exocrine pancreatic function. Br J Pharmacol 2001;134:409-17.
  20. Bruckert B, Giral P, Tellier P. Perspectives in Cholesterol-Lowering Therapy: The role of ezetimibe, a new selective inhibitor of intestinal cholesterol absorption. Circulation 2003;107: 3124-28.
  21. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-48.
  22. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimibe, a potent cholesterol absorption inhibitor, inhibits the development of atherosclerosis in ApoE knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2032-38.
  23. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA, et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther 2001; 23:1209-30.
  24. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, et al. for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of a potent new selective absoption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1092-97.
  25. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al. for the Ezetimibe Study Group. Ezetimibe reduces low-density lipoprotein cholesterol: results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Atheosclerosis 2001;2(suppl.):38 (abstract 0).
  26. Ballantyne CM. Ezetimibe: efficacy and safety in clinical trials. Eur Heart J 2002;4(suppl. J):J9-18.
  27. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. for the Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
  28. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90: 1084-91.
  29. Goldberg AC, Sapre A, Liu J, et al. for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620-29.
  30. Feldman T, Koren M, Insull W Jr, et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain national cholesterol education program adult treatment panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004; 93:1481-86.
  31. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al. on behalf of the Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-34.
  32. Gagne C, Gaudet D, Bruckert E. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002;105:2469-75.
  33. Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91:418-24.
  34. Melani I, Mills R, Hassman D, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003;24:717-28.
  35. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
  36. Simons L, Tonkon M, Masana L, et al. Effects of ezetimibe added to on-going statin therapy on the lipid profile of hypercholesterolemic patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2004;20:1437-45.
  37. Sager PT, Melani L, Lipka L, et al. for the Ezetimibe Study Group. Effect of coadministration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2003;92:1414-18.

Источник