Для лечения аутоиммунного гепатита используются тест



Аутоиммунный гепатит

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиопатогенез

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

Факторы патогенеза ­АИГ:

• провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными ­инфекциями;
• угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к ­аутоантигенам;
• нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его ­«правильность»;
• молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
• фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных ­средств.

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

• гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
• гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
• ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
• эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет); и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ

Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:

• результатах исследований: клинического, серологического и иммунологического;
• исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

1. Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
2. Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ­ДНК.
3. Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
4. Отсутствие маркеров вирусного ­гепатита.
5. Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

Показаниями для начала лечения ­служат:

• повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-­глобулина;
• наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом ­исследовании;
• выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения ­печени.

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Ответ на лечение

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

• Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 ­раза).
• Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не ­происходит.
• Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не ­происходит.
• Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных ­показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

• отсутствие ответа на ­препарат;
• отсутствие комплаенса и приверженности ­терапии;
• непереносимость ­препаратов;
• наличие перекрестных ­синдромов;
• гепатоцеллюлярная ­карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Клинический случай

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и ­рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая ­эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние ­стабильное.

По результатам лабораторных ­исследований:

• ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
• биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных ­значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах ­нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не ­выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — ­Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного ­гепатита.

Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный ­АИГ».

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных ­значений.

Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).

1. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
3. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
4. Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
5. Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
7. Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
8. Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
9. Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
11. Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
12. Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Для лечения аутоиммунного гепатита используются тест

You are using an outdated browser. Please upgrade your browser or «>activate Google Chrome Frame to improve your experience.

mun.Chişinău, str. Alba Iulia, 21 карта

(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
Blvd. Traian 7/1, Chisinau

Аутоиммунный хронический гепатит представляет собой гетерогенную группу прогрессирующих воспалительных заболеваний печени. Синдром аутоиммунного хронического гепатита характеризуется клиническими симптомами воспаления печени, продолжающимися более 6 мес, и гистологическими изменениями, включающими молевидные (“пятнистые”) некрозы и инфильтраты портальных полей. Для аутоиммунного хронического гепатита характерно наличие следующих признаков:

• Заболевание встречается преимущественно у молодых женщин (85% всех случаев);
• Изменения в лабораторных тестах: ускоренное СОЭ, умеренная лейко- и тромбоцитопения, анемия смешанного генеза – гемолитическая и перераспределительная;
• Изменения в результатах “печеночных” проб: повышение билирубина в 2-10 раз, трансаминаз в 5-10 раз, коэффициент де Ритиса меньше 1, уровень ЩФ повышен незначительно или умеренно, повышен АФП;
• Гипергаммаглобулинемия (более чем в 2 раза);
• Отрицательные серологические маркеры гепатита А и В;
• Отсутствие РНК вируса гепатита С;
• Отрицательный или низкий титр антител к митохондриям.

Впервые концепция аутоиммунных поражений печени была подтверждена выявлением в сыворотке крови больных антиядерных антител (АNА), которые выявляют в 50-70% случаев активного хронического аутоиммунного гепатита (ХАГ) и в 40-45% случаев первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Наличие АNА – один из основных показателей, позволяющих отличить это заболевание от затянувшегося вирусного гепатита. Вместе с тем, в низких титрах, АNА обнаруживаются и у практически здоровых людей, и их титр увеличивается с возрастом, а также у здоровых женщин во время беременности. Поэтому для подтверждения аутоиммунного характера повреждений печени и проведения дифференциальной диагностики различных форм аутоиммунного гепатита и ПБЦ разработатны диагностические тесты, позволяющие определять антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к печеночно-специфическому липопротеину и антигенам мембраны печени, антитела к микросомальному антигену печени и почек, антитела к нейтрофилам и др.

Антитела к печеночно-специфическому липопротеину (LSP)
Антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого цитолиза гепатоцитов и провоцируют рецидив при отмене глюкокортикоидов у больных ХАГ. Наличие антител к LSP является отличительным признаком аутоиммунного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется у больных HBs – позитивным хроническим гепатитом.

Антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA)
П-АНЦА(перинуклеарные) направлены против широкого спектра цитоплазматических антигенов: миелопероксидазе, эластаза, лактоферрину, катепсину G. Наиболее часто п-АНЦА выявляют при ХАГ (у 60-70%) и ПБЦ (у 30-40%), а также при неспецифическом язвенном колите (у 60-75%) и болезни Крона (у 10-20% больных).

Классификация аутоиммунного гепатита и критерии диагностики
В настоящее время в клинической практиек используется субклассификация аутоиммунного гепатита, которая в соответствии с серологическим профилем предусматривает выделение 3-х типов аутоиммунного гепатита:

I тип
Характеризуется наличием АNА (у 70-80% больных) и SMA (у 50-70% больных) нередко в сочетании с АNCA (Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2001). Хотя АМА являются чувствительным и специфичным маркером ПБЦ, но могут быть обнаружены у 15% пациентов с клиническими и гистологическими признаками аутоиммунного гепатита, включая случаи клинического улучшения в ответ на иммуносупрессивную терапию. Такие пациенты расцениваются как имеющие “синдром перекрывания” признаков аутоиммунного гепатита и ПБЦ. Титр АМА в этой подгруппе аутоиммунного гепатита редко бывает больше 1:40. Антигенная специфичность этих АМА подобна той, которая наблюдается при классическом ПБЦ (АМА М-2). В таких случаях проводятся повторная бмопсия и дальнейшее наблюдение за больным.

II тип
Характеризуется наличием антител к микросомам печени и почек (у 100% больных), разделен на 2 подтипа: 2а и 2b. Подтип 2а выявляют у молодых женщин, которые имеют большие титры анти-LKM-1(основной диагностический маркер этой подтипа) и антител к цитоплазматическому антигену печени (анти-LC-1), негативную серологическую реакцию на гепатит С, и активное заболевание, реагирующее на кортикостероидную терапию. Пациенты 2b подтипа негативны по АNА и АГМ, но у них часто обнаруживаются антитела к микросомальной фракции щитовидной железы, ТГ и париетальным клеткам. Чаще обнаруживается у пожилых и “предпочтение” женщинам менее выражено. Эти пациенты имеют низкие титры LKM-1, клинические проявления заболевнаия менее выражены, часто обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С; подтип 2b хуже реагирует на иммуносупрессивную терапию.

III тип
Этот тип аутоиммунного гепатита выяваляют на основании обнаружения в сыворотке антител к растворимым печеночным антигенам (анти-SLA), которые идентичны печеночно-панкреатическому антигену (LP). Анти SLA/LP связываются с печеночными цитокератинами 8 и 18. Эти антитела образуются только при аутоиммунном гепатите и служат его важным серологическим маркером (имеют 100% специфичность, и у 15% больных с аутоиммунным гепатитом они являются единственными обнаруживаемыми антителами. Диагноз аутоиммунного гепатита считается точно установленным на основании следующих критериев:

• В сыворотке крови повышены титры АNА, SMA, антител к микросомальному антигену печени и почек (анти-LKM-1) в титре более чем 1:80.
• Концентрация IgG в сыворотке превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза.
• В анамнезе нет указаний на прием гепатотоксичных медикаментов и злоупотребления алкоголем.
• В сыворотке крови больных отсутствует РНК ВГ-С.

Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита

Источник

Для лечения аутоиммунного гепатита используются тест

You are using an outdated browser. Please upgrade your browser or «>activate Google Chrome Frame to improve your experience.

mun.Chişinău, str. Alba Iulia, 21 карта

(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
Blvd. Traian 7/1, Chisinau

Аутоиммунный хронический гепатит представляет собой гетерогенную группу прогрессирующих воспалительных заболеваний печени. Синдром аутоиммунного хронического гепатита характеризуется клиническими симптомами воспаления печени, продолжающимися более 6 мес, и гистологическими изменениями, включающими молевидные (“пятнистые”) некрозы и инфильтраты портальных полей. Для аутоиммунного хронического гепатита характерно наличие следующих признаков:

• Заболевание встречается преимущественно у молодых женщин (85% всех случаев);
• Изменения в лабораторных тестах: ускоренное СОЭ, умеренная лейко- и тромбоцитопения, анемия смешанного генеза – гемолитическая и перераспределительная;
• Изменения в результатах “печеночных” проб: повышение билирубина в 2-10 раз, трансаминаз в 5-10 раз, коэффициент де Ритиса меньше 1, уровень ЩФ повышен незначительно или умеренно, повышен АФП;
• Гипергаммаглобулинемия (более чем в 2 раза);
• Отрицательные серологические маркеры гепатита А и В;
• Отсутствие РНК вируса гепатита С;
• Отрицательный или низкий титр антител к митохондриям.

Впервые концепция аутоиммунных поражений печени была подтверждена выявлением в сыворотке крови больных антиядерных антител (АNА), которые выявляют в 50-70% случаев активного хронического аутоиммунного гепатита (ХАГ) и в 40-45% случаев первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Наличие АNА – один из основных показателей, позволяющих отличить это заболевание от затянувшегося вирусного гепатита. Вместе с тем, в низких титрах, АNА обнаруживаются и у практически здоровых людей, и их титр увеличивается с возрастом, а также у здоровых женщин во время беременности. Поэтому для подтверждения аутоиммунного характера повреждений печени и проведения дифференциальной диагностики различных форм аутоиммунного гепатита и ПБЦ разработатны диагностические тесты, позволяющие определять антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к печеночно-специфическому липопротеину и антигенам мембраны печени, антитела к микросомальному антигену печени и почек, антитела к нейтрофилам и др.

Антитела к печеночно-специфическому липопротеину (LSP)
Антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого цитолиза гепатоцитов и провоцируют рецидив при отмене глюкокортикоидов у больных ХАГ. Наличие антител к LSP является отличительным признаком аутоиммунного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется у больных HBs – позитивным хроническим гепатитом.

Антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA)
П-АНЦА(перинуклеарные) направлены против широкого спектра цитоплазматических антигенов: миелопероксидазе, эластаза, лактоферрину, катепсину G. Наиболее часто п-АНЦА выявляют при ХАГ (у 60-70%) и ПБЦ (у 30-40%), а также при неспецифическом язвенном колите (у 60-75%) и болезни Крона (у 10-20% больных).

Классификация аутоиммунного гепатита и критерии диагностики
В настоящее время в клинической практиек используется субклассификация аутоиммунного гепатита, которая в соответствии с серологическим профилем предусматривает выделение 3-х типов аутоиммунного гепатита:

I тип
Характеризуется наличием АNА (у 70-80% больных) и SMA (у 50-70% больных) нередко в сочетании с АNCA (Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2001). Хотя АМА являются чувствительным и специфичным маркером ПБЦ, но могут быть обнаружены у 15% пациентов с клиническими и гистологическими признаками аутоиммунного гепатита, включая случаи клинического улучшения в ответ на иммуносупрессивную терапию. Такие пациенты расцениваются как имеющие “синдром перекрывания” признаков аутоиммунного гепатита и ПБЦ. Титр АМА в этой подгруппе аутоиммунного гепатита редко бывает больше 1:40. Антигенная специфичность этих АМА подобна той, которая наблюдается при классическом ПБЦ (АМА М-2). В таких случаях проводятся повторная бмопсия и дальнейшее наблюдение за больным.

II тип
Характеризуется наличием антител к микросомам печени и почек (у 100% больных), разделен на 2 подтипа: 2а и 2b. Подтип 2а выявляют у молодых женщин, которые имеют большие титры анти-LKM-1(основной диагностический маркер этой подтипа) и антител к цитоплазматическому антигену печени (анти-LC-1), негативную серологическую реакцию на гепатит С, и активное заболевание, реагирующее на кортикостероидную терапию. Пациенты 2b подтипа негативны по АNА и АГМ, но у них часто обнаруживаются антитела к микросомальной фракции щитовидной железы, ТГ и париетальным клеткам. Чаще обнаруживается у пожилых и “предпочтение” женщинам менее выражено. Эти пациенты имеют низкие титры LKM-1, клинические проявления заболевнаия менее выражены, часто обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С; подтип 2b хуже реагирует на иммуносупрессивную терапию.

III тип
Этот тип аутоиммунного гепатита выяваляют на основании обнаружения в сыворотке антител к растворимым печеночным антигенам (анти-SLA), которые идентичны печеночно-панкреатическому антигену (LP). Анти SLA/LP связываются с печеночными цитокератинами 8 и 18. Эти антитела образуются только при аутоиммунном гепатите и служат его важным серологическим маркером (имеют 100% специфичность, и у 15% больных с аутоиммунным гепатитом они являются единственными обнаруживаемыми антителами. Диагноз аутоиммунного гепатита считается точно установленным на основании следующих критериев:

• В сыворотке крови повышены титры АNА, SMA, антител к микросомальному антигену печени и почек (анти-LKM-1) в титре более чем 1:80.
• Концентрация IgG в сыворотке превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза.
• В анамнезе нет указаний на прием гепатотоксичных медикаментов и злоупотребления алкоголем.
• В сыворотке крови больных отсутствует РНК ВГ-С.

Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита

Источник

Аутоимунный гепатит

Версия: Клинические рекомендации РФ 2013-2017 (Россия)

Общая информация

Краткое описание

Российская гастроэнтерологическая ассоциация

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА (Москва, 2013)

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 290 клиник из 4 стран
• 1 место — 800 руб / 4500 тг в мес.
• Регистратура + Касса — 15 800 руб / 79 000 тг в год

Автоматизация клиники быстро и недорого!

• С нами работают 290 клиник из 4 стран
• Подключение 1 рабочего места — 800 руб / 4500 тг в месяц
• Узнать больше о системе

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Диагностика

Скрининговое обследование на АИГ не проводится ввиду относительной редкости заболевания и отсутствия надежных скрининговых маркеров. Вместе с тем АИГ следует включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов. Следует учитывать, что женщины болеют чаще мужчин (3-4 : 1).

Диагностические критерии АИГ и система оценки были разработаны Международной группой по изучению АИГ (IAIGH) в 1993 и пересмотрены в 1999 (таблица 1).

Таблица 1. Диагностические критерии АИГ (IAIGH, 1999)

Пересмотренная международная система оценки была создана специально для проведения клинических исследований, чтобы их можно было сравнивать между собой (таблица 2); также она может быть применима в диагностически неясных случаях, когда описательных критериев, приведенных в таблице 1, недостаточно (Уровень В).

Таблица 2. Международная система оценки для диагностики АИГ (IAIGH, 1999)

В 2008 г. были предложены упрощенные диагностические критерии АИГ, включающие наличие аутоантител, повышение сывороточного IgG, гистологические признаки и отсутствие маркеров вирусных гепатитов (таблица 3). Следует принимать во внимание, что с одной стороны, выбранные показатели характеризуются довольно высокой чувствительностью и специфичностью, с другой – «укороченный перечень» повышает вероятность диагностической ошибки, как например, в случае алкогольного или лекарственного гепатита (Уровень С).

Таблица 3. Упрощенные диагностические критерии АИГ

Определенный АИГ ≥7 баллов
Вероятный АИГ ≥6 баллов

Для установления диагноза АИГ необходимо наличие определенных клинических и лабораторных признаков, а также исключение других причин, которые могут вызывать развитие хронического гепатита или цирроза печени. Необходимо уточнить количество потребляемого алкоголя и применение гепатотоксичных препаратов. При оценке лабораторных показателей следует обратить внимание на изменения в показателях АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня альбумина, γ-глобулинов, IgG и билирубина. АИГ может протекать бессимптомно в 34-45% случае. Как правило, эти пациенты – мужчины, уровень АЛТ у них значительно ниже в момент дебюта заболевания, чем у пациентов с клиническими проявлениями. Гистологические изменения, включая частоту перехода в цирроз, одинаковы как у бессимптомных больных, так и у пациентов с клиническими проявлениями. Учитывая тот факт, что у 70% бессимптомных пациентов в дебюте по мере прогрессирования болезни развиваются клинические проявления, эта группа должна находиться под тщательным наблюдением.

Рекомендуется проведение биопсии печения в дебюте болезни всем больным как для постановки диагноза, так и для принятия решения о проведения терапии. В случае острого дебюта отсутствие гистологических данных не должно быть препятствием для начала терапии. Основным гистологическим признаком АИГ является межуточный (перипортальный, interface) гепатит, к типичным признакам также относят лимфоплазмацитарную инфильтрацию. Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмацитарной инфильтрации не исключает диагноз. В инфильтрате могут присутствовать эозинофилы; наблюдаются ступенчатые, мостовидные, мультилобулярные некрозы. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз.

У части больных имеются гистологические признаки как АИГ, так и других заболеваний, таких как ПБЦ, ПСХ или аутоиммунный холангит. Определенные гистологические данные, такие как дуктопения или деструктивный холангит могут указывать на наличие синдромов «аутоиммунного перекреста». Признаки стеатоза или перегрузки железом могут свидетельствовать об альтернативном или дополнительном диагнозе: неалкогольном стеатогепатите, болезнь Вильсона, хроническом гепатите С, лекарственном поражении печени, наследственном гемахроматозе.

Посоветоваться с опытным специалистом, не выходя из дома!

Консультация по вопросам здоровья от 2500 тг / 430 руб

Интерпретация результатов анализов, исследований

Второе мнение относительно диагноза, лечения

Выбрать врача

Лечение

Три РКИ продемонстрировали, что у пациентов с активностью АСТ выше нормы в 10 раз или у пациентов с повышением АСТ более чем в 5 раз в сочетании с повышением уровня γ-глобулинов в 2 раза в отсутствие адекватного лечения смертность достигает 60% в течение 6 мес. Наличие в дебюте гистологических признаков в виде мостовидных некрозов или мультилобулярных некрозов приводит к прогрессированию в цирроз у 82% нелеченых пациентов и ассоцированы с 45%-ной смертностью в течение 5 лет. Данные лабораторные и гистологические признаки активности болезни в дебюте служат абсолютным показанием для лечения глюкокортикостероидами (ГКС). Системные проявления АИГ, такие как выраженная слабость и артралгия, также являются абсолютным показанием к лечению, вне зависимости от других показателей (Уровень А).

Естественное течение АИГ у пациентов со слабовыраженными симптомами и с незначительными лабораторными и гистологическими изменениями неизвестно. Проспективные РКИ у этой категории больных не проводились, поэтому показания к лечению четко не определены и рассматриваются в каждом случае отдельно (Уровень С). У бессимптомных больных с неактивным циррозом продемонстрирована хорошая выживаемость без иммуносупрессоров. Также у пациентов с неактивным гепатитом без цирроза печени 10-летняя выживаемость без лечения составила 80%. Не существует рекомендаций, по которым можно было бы определить эту группу пациентов с «безопасной» болезнью, которым не нужна терапия. В группе бессимптомных пациентов с низкой активностью заболевания возможна спонтанная ремиссия, однако она отмечается гораздо реже (12% и 63%, соответственно), и развивается более медленно по сравнению с пациентами, получающими лечение. Более того, у бессимптомных пациентов с низкой активностью заболевания, не получающих иммуносупрессивную терапию, 10-летняя выживаемость ниже чем у аналогичных пациентов на фоне лечения (67% и 98%, соответственно). При рассмотрении вопроса о проведении терапии необходимо принимать во внимание побочные эффекты, связанные с приемом имуносупрессоров. Таким образом, учитывая, что у бессимптомных больных с легким течением АИГ может наблюдаться прогрессирование заболевания, назначение иммуносупрессоров обосновано. В первую очередь это относится к молодым пациентам, которые хорошо переносят лечение. Более сдержанная тактика целесообразна в отношении больных с неактивным циррозом, постменопаузальной остеопенией, выраженной эмоциональной лабильностью или психическими расстройствами, плохо контролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированным диабетом.

Иммуносупрессивная терапия эффективна только у больных с клиническими, лабораторными или гистологическими признаками активного воспаления в печени. У пациентов с неактивным циррозом эффект от терапии сомнителен (Уровень С). При этом у них имеется повышенный риск развития побочных эффектов: гипоальбуминемия и портосистемное шунтирование крови могут повлиять на связывание преднизолона с белками крови и распределение свободного преднизолона. У пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом, остеопенией, психическими расстройствами или выраженным остеопорозом надо тщательно обосновать необходимость назначения ГКС. Азатиоприн не следует назначать больным с выраженной цитопенией (лейкоциты ниже 2,5×109/л, тромбоциты ниже 50×109/л) или с известной непереносимостью препарата (таблица 4).

Таблица 4. Показания к проведению иммуносупрессивной терапии

Препаратами выбора служат преднизолон или метилпреднизолон; применение последнего может быть сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия кортикостероидов к терапии нередко добавляется азатиоприн, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью (таблица 5). В случае недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессии возможно повышение дозы азатиоприна до 150 мг в сутки, что не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов.

Таблица 5. Схемы лечения аутоиммунного гепатита

Обе схемы лечения продемонстрировали одинаковую эффективность: 5- и 10-летняя выживаемость больных на фоне адекватной иммуносупрессии составляет 94% и 90% соответственно (Уровень В). Однако полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 31%. Морфологическая ремиссия АИГ запаздывает на 3-6 мес по отношению к биохимической, поэтому перед отменой иммуносупрессоров обязательно выполнение биопсии печени для констатации исчезновения гистологических признаков активности АИГ.

Результаты стандартной иммуносупрессии могут быть представлены 4 вариантами: ремиссией, рецидивом, резистентностью и стабилизацией.

Ремиссия представляет собой полную нормализацию всех параметров, отражающих активность гепатита, включая гистологические. В связи с невозможностью с патогенетической позиции достижения полного выздоровления от АИГ, данный исход является оптимальным вне зависимости от режима терапии и ассоциирован с наилучшим отдаленным прогнозом. Через 24 мес лечения ремиссия констатируется у 65-75% больных.

Неполная ремиссия, иногда обозначаемая как «стабилизация», подразумевает остановку прогрессирования болезни без достижения полной ремиссии. Хотя у 90% таких больных удается достигнуть ремиссии в течении 3 лет стандартной терапии, такой вариант ответа должен служить основанием для возможного пересмотра лечебной тактики, а также поиска дополнительных причин поражения печени, в том числе таких как перекрестные аутоиммунные синдромы.

Рецидив констатируется по повышению активности аминотрансфераз, с клинической симптоматикой либо без нее, во время лечения, в период снижения доз иммуносупрессоров или на фоне полной отмены препаратов. По обобщенным литературным, а также нашим собственным данным, рецидив наблюдается у 50% пациентов в течение 6 мес после прекращения терапии и у 80% через 3 года. Он ассоциирован с формированием цирроза у 38% больных и развитием печеночной недостаточности у 14%. Рецидив нередко требует возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, либо, по крайней мере, их повышения по сравнению с исходными.

Резистентность характеризуется прогрессированием клинических, биохимических и гистологических проявлений болезни на фоне адекватной иммуносупрессивной терапии. Данный вариант наблюдается у 10% больных и требует тщательной ревизии первоначального диагноза, предусматривающей исключение других причин острого или хронического гепатита. Если диагноз АИГ подтверждается, такой пациент рассматривается в качестве кандидата на альтернативные методы терапии, либо, в случае неуклонного прогрессирования, на трансплантацию печени.

Альтернативная терапия

Будесонид. Синтетический ГКС, характеризующийся активным печеночным метаболизмом, высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и низкой частотой системных побочных эффектов. При пероральном приеме препарат на 90% задерживается печенью, где в высоких концентрациях воздействует на патогенные лимфоциты. Исследования продемонстрировали неоднозначные результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ. Формирование портосистемных шунтов увеличивает системную концентрацию препарата. По-видимому, основное преимущество будесонида перед преднизолоном заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов (Уровень С).

Микофенолат мофетила. Конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, необходимой для синтеза пуриновых нуклеотидов. Действие микофенолата ограничено активированными Т- и В-лимфоцитами, что обусловливает ограничение нежелательной системной иммуносупрессии. Ретроспективный анализ 37 пациентов, не ответивших или не переносивших лечение азатиоприном, установил, что ответ на микофенолат наблюдался лишь у половины, а в случае отсутствия эффекта от азатиоприна терапия микофенолатом не привела к желаемому результату в 75% случаев. Дозировка – 2 г/сут (Уровень С).

Циклоспорин А. Липофильный циклический 11-аминокислотный пептид, продуцируемый Tolipocladium inflatum. Механизм его действия определяется влиянием на Са2+-зависимую передачу внутриклеточного сигнала и следующим за этим подавлением Т-клеточного звена иммунного ответа посредством репрессии гена, кодирующего интерлейкин-2. В ряде исследований продемонстрирована индукция стойкой ремиссии АИГ на фоне лечения циклоспорином как у детей, так и взрослых. Дозировка – 2,5-5 мг/кг/сут. Широкое применение циклоспорина в качестве препарата первой линии ограничено серьезными нежелательными явлениями, такими как артериальная гипертензия, нефропатия, гиперлипидемия, инфекционные осложнения и др (Уровень С).

Такролимус. Макролидное лактоновое соединение, имеющее аналогичный циклоспорину механизм действия, но более выраженный и опосредованный связыванием с другим иммунофиллином. Пилотные исследования продемонстрировали возможность достижения биохимической ремиссии на фоне длительного применения такролимуса, в том числе у стероидорезистентных больных АИГ. Дозировка – 0,05-0,1 мг/кг/сут Из нежелательных явлений чаще всего отмечается умеренное повышение креатитнина и азота мочевины (Уровень С).

Циклофосфамид. Назначается вместе с преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг/сут, как правило, у пациентов с непереносимостью азатиоприна. У некоторых больных возможен альтернирующий прием (50 мг через день). Длительное лечение нежелательно ввиду риска гематологических побочных эффектов (Уровень С).

Возможность отмены иммуносупрессоров рассматривается у пациентов не ранее чем через 6 мес после достижения полной клинической, биохимической и иммунологической ремиссии. Перед отменой целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений. Учитывая высокую частоту рецидива заболевания, обязательно динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (АЛТ, АСТ) 1 раз в 3 мес, иммунологических (γ-глобулинов, IgG) – 1 раз в 6 мес.

Приблизительно у 10% больных АИГ трансплантация печени является единственным способом ликвидации непосредственной угрозы жизни. Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозномрасширенных вен пищевода. Однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии. В этих случаях показания определяются как множественными рецидивами на фоне применения стандартных и альтернативных схем медикаментозной иммуносупрессии, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии: остеопорозом, артериальной гипертензией, изъязвлениями пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. В качестве признаков угрожающей печеночной недостаточности рассматриваются нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.

Прогноз

Данные по естественному течению заболевания без лечения получены преимущественно из исследований, опубликованных до широкого применения иммуносупрессоров при лечении АИГ и до открытия вируса гепатита С. Из этих исследований следовало, что до 40% пациентов с тяжелым течением заболевания без лечения умирали в течение 6 мес от момента установления диагноза. У выживших с высокой частотой развивался цирроз с прогрессированием печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Источник