Меню

Диагностика муковисцидоза Неонатальный скрининг

Диагностика муковисцидоза. Неонатальный скрининг.

Одним из важных методов ранней диагностики муковисцидоза, определяющий своевременное начало терапии, увеличение продолжительности и улучшению качества жизни больных, является массовый скрининг новорожденных. В мире неонатальный скрининг на муковисцидоз успешно проводится более тридцати лет. Как показал многолетний опыт, активное диспансерное наблюдение и своевременное комплексное лечение вновь выявленных больных, позволяют предотвратить или, по крайней мере, замедлить развитие осложнений.

По сравнению с больными, диагностированными по симптомам заболевания в более позднем возрасте, для выявленных при неонатальном скрининге характерно хорошее самочувствие. К трем годам отмечены достоверно меньшие изменения в легких, меньшая частота обострений бронхолегочного процесса, более редкая частота высева патогенной микрофлоры. Наблюдается также значимо меньшая частота декомпенсации кишечного синдрома, лучшие показатели физического статуса, включая массо-ростовой индекс.

С июня 2006 года в ряде регионов РФ, а с 2007 года по всей России проводится скрининг новорожденных на муковисцидоз. Обследование состоит из 4х этапов, три из которых обязательны.

  • Первый этап — проводится всем детям. У новорожденных берут каплю крови на 4-5й день жизни (у недоношенных на 7-8й день), и в высушенном пятне крови определяется содержание иммунореактивного трипсина (ИРТ). Нормальное значение: не более 65-70 нг/мл (в зависимости от используемых в данной лаборатории реактивов).
  • Второй этап — у детей с повышенным уровнем ИРТ (>70 нг/мл) повторное определение ИРТ в крови проводят на 4 неделе жизни (с 21 по 28 день жизни строго). У здоровых детей показатель не превышает 40 нг/мл.

Повышение уровня ИРТ у новорожденных бывает не только при муковисцидозе, но и при ряде врожденных и наследственных патологий, таких как: внутриутробная гипоксия плода, внутриутробные инфекции, перинатальный стресс, незрелость плода, коньюгационная желтуха новорожденных, хромосомные перестройки и др., а также гетерозиготное носительство мутаций в гене CFTR, как следствие функциональной недостаточности поджелудочной железы. Поэтому для подтверждения диагноза МВ при положительных результатах 2го теста ИРТ (>40 нг/мл), а также при несоблюдении сроков проведения 2го теста (21-28 день) необходимо обязательно проводить потовую пробу. И наоборот, при некоторых состояниях (у недоношенных детей, при мекониальном илеусе, при вирусных инфекциях, после переливаний крови) возможно получение ложноотрицательных результатов. То есть диагноз МВ впоследствии может быть поставлен и при отрицательных результатах скрининга.

  • Третий этап. Потовая проба, проводится детям с положительными результатами определения ИРТ. Нормальные значения: до 50 ммоль/мл.

Если результаты потовой пробы не превышают 50 ммоль/л, за развитием ребенка наблюдают по месту жительства, повторная консультация проводится в 1 год.

  • Четвертый этап. При пограничном результате потовой пробы (40-60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука или 60-80 ммоль/л (Нанодакт)) проводится ДНК-диагностика на 20 наиболее распространенных в РФ мутаций МВ.

Если мутаций не выявлено, то ребенок в течение года наблюдается в ближайшем центре муковисцидоза, необходимо провести исследование содержания эластазы 1 в кале, провести повторные потовые пробы.

При положительном результате потовой пробы (>60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука или >80 ммоль/л при определении проводимости пота на аппарате Нанодакт) диагноз МВ считается подтвержденным. Ребенок наблюдается в центре муковисцидоза.

1. В.Д. Толстова, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов. Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в России. Фарматека № 1 — 2008

Источник

Диагностика муковисцидоза

Медицинский эксперт статьи

Алексей Портнов, медицинский редактор
Последняя редакция: 16.05.2018

В настоящее время диагноз муковисцидоза основывают на следующих критериях, предложенных di Sanl’Agnese.

  • хронический бронхолёгочный процесс;
  • характерный кишечный синдром;
  • повышенное содержание электролитов в поте;
  • семейный анамнез (наличие братьев и сестёр, больных муковисцидозом).

Достаточно сочетания любых 2 признаков. Разработаны и предложены для внедрения новые критерии диагностики муковисцидоза, включающие 2 блока:

  • один из характерных клинических симптомов, либо случай муковисцидоза в семье, либо положительный результат неонатального скрининга по иммунореактивному трипсину;
  • повышенная концентрация хлоридов пота (>60 ммоль/л), или 2 идентифицированные мутации, либо значение разности назальных потенциалов в пределах от -40 до -90 мВ.

Диагноз считают подтверждённым, если имеет место хотя бы один критерий из каждого блока.

Для диагностики муковисцидоза используют ряд методов, различающихся по информативности и трудоёмкости. К ним относят определение концентрации натрия и хлора в поте, копрологическое исследование, ДНК-диагностику, измерение разности назальных потенциалов, определение активности эластазы-1 в кале.

Основанием для постановки диагноза муковисцидоза, как правило, становятся типичные клинические проявления заболевания в сочетании с высоким содержанием хлорида натрия в секрете потовых желёз.

Большое значение для диагностики муковисцидоза придают семейному анамнезу, в ходе сбора которого необходимо уточнить наличие:

  • установленного диагноза или симптомов муковисцидоза у родных братьев или сестёр;
  • схожих клинических проявлений у близких родственников;
  • смертей детей на первом году жизни.

При тщательном обследовании пациентов можно обнаружить учащённое дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и слабовыраженное, но стойкое втяжение нижних межрёберных мышц. При аускультации можно выслушать сухие и влажные мелко- и крупнопузырчатые хрипы. Нередко патологических изменений при аускультации лёгких обнаружить не удаётся.

Потовая проба — наиболее специфичный диагностический тест муковисцидоза. По стандартной методике пробу пота берут после предварительного проведения ионофореза с пилокарпином на исследуемом участке кожи. Концентрация хлорида натрия в секрете потовых желёз в норме не превышает 40 ммоль/л. Результат проведения потовой пробы считают положительным, если концентрация хлорида натрия в исследуемом образце превышает 60 ммоль/л. Потовую пробу следует провести повторно, если первая потовая проба:

  • положительная;
  • сомнительная;
  • отрицательная, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие муковисцидоза.

Для окончательной постановки диагноза необходимо получить положительные результаты при проведении 2-3 потовых проб. Ложноотрицательные результаты проведения потовой пробы чаще всего связаны с:

  • проведением потовой пробы у новорождённых;
  • техническими ошибками медперсонала, допущенными при проведении пробы, — неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов (чаще всего подобные ошибки возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб);
  • взятием образцов пота у пациентов с гипопротеинемическими отёками или гипопротеинемией (у пациентов с муковисцидозом потовая проба становится положительной после исчезновения отёков);
  • проведением пробы на фоне лечения пациента клоксациллином.

Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, выражающаяся в крайне низкой активности или полном отсутствии панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке, характерна для абсолютного большинства больных муковисцидозом. При этом в ходе простого копрологического исследования можно обнаружить выраженную стеаторею (вплоть до обнаружения в кале капель нейтрального жира).

«Золотым стандартом» определения степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы при муковисцидозе, не зависящим от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами, считают определение концентрации эластазы-1 в кале. В норме содержание этого фермента превышает 500 мкг/г пробы. Специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность для определения степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы у пациентов с муковисцидозом — 93%, а для постановки диагноза муковисцидоза — 87%. Снижение концентрации эластазы-1 служит показанием к назначению заместительной ферментной терапии у пациентов с муковисцидозом и может помочь в подборе дозировки ферментов.

Рентгенография грудной клетки

При анализе рентгенограмм грудной клетки можно выявить уплотнение стенок бронхов, а также различной степени уплотнение или повышенную воздушность лёгочной ткани. Кроме того, можно обнаружить признаки ателектазов сегментов и долей лёгких, причём поражение правой верхней доли — один из важных критериев диагностики муковисцидоза.

Исследование функции внешнего дыхания

ФВД — один из основных критериев тяжести поражения дыхательной системы. У больных муковисцидозом её используют и как ранний объективный критерий оценки эффективности лечения. У детей старше 5-8 лет исследование ФВД имеет значительно большую диагностическую ценность. Исследование ФВД позволяет определить реакцию бронхов на бронходилататоры и выявить больных, которым назначение данных препаратов будет целесообразно.

У детей с муковисцидозом иногда появляется гиперреактивность бронхов. По мере прогрессирования хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе снижается объём форсированного выдоха за 1 с, жизненная ёмкость лёгких и форсированная жизненная ёмкость лёгких. Деструкция паренхимы лёгких и нарастание рестриктивных расстройств приводят к резкому снижению этих показателей на поздних стадиях заболевания.

Измерение разности назальных потенциалов

Это информативный метод дополнительной диагностики муковисцидоза у детей старше 6-7 лет и взрослых. Он направлен на выявление основного дефекта, обусловливающего развитие муковисцидоза. Суть метода состоит в измерении разности биоэлектрического потенциала слизистой оболочки носа и кожи предплечья. Показатели разности потенциалов у здоровых людей варьируют от -5 до -40 мВ, у больных муковисцидозом — от -40 до -90 мВ.

Проведение генетических тестов на все известные мутации (обнаружено уже более 1000 мутаций, обусловливающих развитие муковисцидоза) нецелесообразно из-за слишком высокой стоимости каждого исследования. Кроме того, при исключении 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций вероятность наличия муковисцидоза у данного пациента значительно снижается.

Вероятность повторного рождения больного муковисцидозом ребёнка достаточно высока — 25%. ДНК-диагностика позволяет выявить это заболевание ещё на этапе внутриутробного периода. Решение о сохранении или прерывании беременности принимает семья, однако до наступления беременности следует провести ДНК-диагностику всем её членам (ребёнку с муковисцидозом, а также обоим родителям) и проконсультироваться у врача-генетика. При возникновении каждой новой беременности семье следует обратиться в центр дородовой диагностики не позднее восьмой недели беременности. Для диагностики муковисцидоза у плода можно провести генетическое (на 8-12 нед беременности) либо биохимическое (на 18-20 нед беременности) исследование. Отрицательные результаты тестов позволяют в 96-100% случаев гарантировать рождение здорового ребёнка.

Читайте также:  Тестовые задания для оценки компетенции ОК 6

Неонатальный период у больных муковисцидозом нередко протекает бессимптомно (даже при его тяжёлом течении в последующем) или клиническая картина настолько смазана, что не позволяет врачу заподозрить это заболевание.

В 70-е годы XX в. учёные обнаружили, что в плазме крови больных муковисцидозом повышена концентрация иммунореактивного трипсина. Это открытие позволило разработать и внедрить программу массового скрининга новорождённых на муковисцидоз.

На первом этапе скрининга определяют концентрацию иммунореактивного трипсина в высушенной капле крови новорождённого. Тест, проведённый в течение первой недели жизни обследуемого, весьма чувствителен (85-90%), но неспецифичен. Поэтому повторный тест, позволяющий исключить ложноположительный результат первого, проводят на 3-4-й нед жизни обследуемого. «Золотой стандарт» прижизненной диагностики муковисцидоза — потовую пробу используют в качестве основного этапа неонатального скрининга в подавляющем большинстве протоколов.

К сожалению, несмотря на значительные успехи в лечении и диагностике муковисцидоза, при развитии клинической картины заболевания на первом году жизни, своевременно диагноз ставят лишь трети всех пациентов.

Протокол скрининга на муковисцидоз включает четыре этапа, причём только первые три являются обязательными:

  • первое определение концентрации иммунореактивного трипсина;
  • повторное определение концентрации иммунореактивного трипсина;
  • проведение потового теста;
  • ДНК-диагностика.

Для проведения потовой пробы успешно применяют две системы, позволяющие измерить электрическую проводимость пота. Система для сбора и анализа пота «Макродакт» в комплексе с потовым анализатором Sweat-Chek фирмы «Вескор» (США) позволяет провести потовую пробу вне лаборатории, время сбора пота составляет 30 мин, успешно применяется у детей с первых месяцев жизни. Специально для обследования новорождённых фирмой «Вескор» был разработан аппарат «Нанодакт». Благодаря минимальному количеству необходимой для теста потовой жидкости, всего 3-6 мкл, этот аппарат незаменим при обследовании новорождённых в рамках массового скрининга.

При положительном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гибсона-Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребёнка в течение первого года жизни наблюдают по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики. При получении пограничных результатов потового теста (40-60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука и 60-80 ммоль/л при использовании потовых анализаторов) потовую пробу следует повторить 2-3 раза. Кроме того, для подтверждения диагноза в таких случаях целесообразно провести ДНК-диагностику. При положительном результате потовой пробы, а также при обнаружении мутаций гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (при пограничном результате потовой пробы) ребёнку ставят диагноз муковисцидоза. В сомнительных случаях следует использовать дополнительные методы обследования (анализ кала на панкреатическую эластазу-1, микроскопическое копрологическое исследование. КТ или рентгенографию грудной клетки, посев мазка из зева).

Для надлежащего контроля за состоянием больных муковисцидозом, в том числе без симптомов заболевания, необходимо регулярное наблюдение их специалистами Центра муковисцидоза. Новорождённых младше 3 мес следует осматривать каждые 2 нед, до достижения ребёнком 6 мес — 1 раз в месяц, до завершения грудного возраста — 1 раз в 2 мес, в более старшем возрасте — ежеквартально. Регулярные осмотры позволяют динамически оценивать прибавку массы тела и следить за темпами физического развития, с необходимой частотой проводить лабораторные исследования:

  • копрологическое — не реже 1 раза в месяц в течение первого года жизни ребёнка;
  • определение концентрации панкреатической эластазы-1 в кале — 1 раз в 6 мес при изначально нормальных результатах;
  • микроскопическое исследование мазков из ротоглотки — 1 раз в 3 мес;
  • клинический анализ крови — 1 раз в 3 мес.

При развитии хронического инфекционно-воспалительного процесса в лёгких необходимо более углублённое обследование (рентгенография грудной клетки или КТ, липидограмма кала, биохимический анализ крови, протеинограмма и др.).

Дифференциальная диагностика муковисцидоза

Муковисцидоз необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, при которых может быть положительна потовая проба:

  • псевдогипоальдостеронизм;
  • врождённая дисфункция коры надпочечников;
  • недостаточность функции надпочечников;
  • гипотиреоз;
  • гипопаратиреоз;
  • нефрогенный несахарный диабет;
  • синдром Мориака;
  • кахексия;
  • нервная анорексия;
  • гликогеноз II типа;
  • недостаточность глюкозо-6-фосфатазы;
  • атопический дерматит;
  • эктодермальная дисплазия;
  • СПИД;
  • синдром Дауна;
  • синдром Клайнфелтера;
  • семейный холестатический синдром;
  • фукозидоз;
  • мукополисахаридоз;
  • хронический панкреатит;
  • гипогаммаглобулинемия;
  • целиакия.

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Источник



Муковисцидоз

Описание
Муковисцидоз (кистозный фиброз) – наследственное заболевание, сопровождающееся нарушением функций многих желез, которые начинают вырабатывать патологический секрет, что в результате приводит к поражению пищеварительного тракта и легких.
Симптомы
У ребенка с муковисцидозом при рождении легкие нормальные, но нарушения дыхания могут начать развиваться в любое время. Вязкий бронхиальный секрет в конечном счете блокирует мелкие дыхательные пути, которые затем воспаляются. По мере того как болезнь прогрессирует, бронхиальные стенки утолщаются, дыхательные пути заполняются инфицированной мокротой, некоторые зоны легких спадаются (это называется ателектазом), а лимфатические узлы увеличиваются. Все эти изменения снижают способность легких снабжать кровь кислородом.

У 17% новорожденных с муковисцидозом возникает мекониальный илеус – форма непроходимости кишечника. Меконий (темное зеленое вещество, фекалии новорожденного) у таких детей очень вязкий и проходит по кишке медленнее, чем нормальный.

Если меконий слишком вязкий, он блокирует кишечник. Непроходимость может вести к перфорации (прободению) кишечной стенки или завороту кишки. Меконий может формировать пробки в толстой кишке или заднем проходе, вызывая временную непроходимость. У детей, имевших мекониальную непроходимость кишечника, позже почти всегда развиваются другие симптомы муковисцидоза.

Обычно первый симптом муковисцидоза у младенца без мекониальной непроходимости кишечника – недостаточное увеличение веса в период с 4-й до 6-й недели жизни. Недостаточное количество секрета поджелудочной железы, необходимого для нормального переваривания жиров и белков, ведет к нарушению пищеварения у 85-90% младенцев с муковисцидозом. У ребенка появляется частый, обильный, дурно пахнущий жирный кал и увеличивается живот. Рост замедляется несмотря на нормальный или повышенный аппетит. Ребенок худеет, у него слабеют мышцы. Нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) может вести к изменению ночного зрения, рахиту, анемии и кровотечениям. При отсутствии лечения у 20% младенцев cлизистая оболочка толстой кишки «выпадает» через задний проход – это называется выпадением прямой кишки. У больных муковисцидозом детей, которые получали смесь из сои, могут развиваться анемия и отеки, поскольку такие дети не получают достаточного количества белка.

Около половины детей с муковисцидозом впервые попадают к врачу по поводу постоянного кашля, хрипов и повторяющихся инфекций дыхательных путей. Кашель – наиболее значимый симптом; он часто сопровождается срыгиванием, рвотой и нарушением сна. По мере того как болезнь прогрессирует, грудная клетка приобретает бочкообразную форму, а недостаток кислорода может приводить к формированию утолщенных кончиков пальцев и появлению синюшного оттенка кожи. В носу образуются полипы; пазухи заполняются вязким секретом.

У подростков часто замедляются рост и половое созревание, а физическая работоспособность снижается. Осложнения у взрослых и подростков заключаются в спадении легких, кровохарканье и сердечной недостаточности, а также частых инфекционных заболеваниях. Многократные рецидивы бронхита и частые пневмонии постепенно разрушают легкие. Смерть наступает вследствие сочетания дыхательной и сердечной недостаточности, вызванной основной болезнью легких.

Примерно у 2-3% больных муковисцидозом развивается инсулинзависимый диабет, поскольку поврежденная поджелудочная железа не способна вырабатывать достаточное количество инсулина. Закупорка желчных протоков вязким секретом способствует воспалению печени и в конечном счете ее циррозу, а он, в свою очередь, – повышению давления в венах, идущих в печень (портальной гипертензии), ведя к увеличению и непрочности стенок вен нижнего отдела пищевода (варикозному расширению вен пищевода). Эти патологически измененные вены – потенциальный источник обильного кровотечения.

У пациентов с муковисцидозом часто нарушается детородная (репродуктивная) функция. Среди взрослых мужчин у 98% не вырабатывается сперма или имеется олигоспермия, поскольку семявыносящий проток бывает развит неправильно. У женщин цервикальный секрет (отделяемое шейки матки) слишком вязок, что снижает способность к оплодотворению. Женщины с муковисцидозом имеют более высокую вероятность осложнений во время беременности, чем здоровые женщины, но тем не менее многие способны родить здорового ребенка.

Когда больной очень сильно потеет в жаркую погоду или у него повышена температура тела, вследствие значительной потери соли и воды может развиваться обезвоживание. Родители в таком случае иногда замечают кристаллы соли на коже ребенка или чувствуют ее соленый привкус.

Причины
Муковисцидоз – наиболее часто встречающаяся из потенциально смертельных наследственных болезней среди людей европеоидной расы. В России, по данным центров Москвы и Санкт-Петербурга, его обнаруживают у 1 новорожденного на 3500-5400; в США муковисцидоз диагностируют у 1 из каждых 2500 младенцев европеоидной расы. Это заболевание одинаково часто поражает мальчиков и девочек. Многие больные умирают в молодом возрасте.

Примерно у 5% людей европеоидной расы имеется один дефектный ген, который способен провоцировать муковисцидоз, но он не про­является; болезнь развивается только в том случае, если у человека есть два дефектных гена. Люди с одним дефектным геном не имеют выраженных симптомов. Ген управляет выработкой белка, регулирующего перемещение хлора и натрия через мембраны клеток. Когда оба гена дефектные, перемещение натрия и хлора нарушается­ и это ведет к обезвоживанию и увеличению вязкости секрета.

Муковисцидоз воздействует почти на все экзокринные железы (железы, секрет которых выводится через протоки). Состав секрета при муковисцидозе изменяется, и наруша­ются функции желез. В некоторых железах, например поджелу­дочной и железах кишечника, секрет становится очень вязким и может блокировать железу полностью. Вырабатывающие слизь железы в дыхательных путях легких также начинают производить патологический секрет, который закупоривает дыхательные пути, что позволяет бактериям активно размножаться. Потовые, околоушные и маленькие слюнные железы вырабатывают жидкости, содержащие большее количество соли, чем в норме.

Тяжесть заболевания не зависит от возраста и определяется в значительной степени тем, насколько поражены легкие. Однако постепенное ухудшение неизбежно, что приводит к инвалидности и в конечном счете смерти. Тем не менее перспектива больных за последние 25 лет заметно улучшилась, поскольку лечение может отсрочить некоторые изменения, которые возникают в легких. Половина пациентов с муковисцидозом живет более 28 лет. Длительность выживания несколько выше у мужчин, у пациентов со здоровой поджелудочной железой и тех больных, у которых в начале заболевания нарушается функция только пищеварительной системы. Несмотря на поражение большого количества органов и систем, люди с муковисцидозом могут посещать школу или работу практически до конца жизни. Большие надежды вселяют успехи генной терапии.

Диагностика
У новорожденных с муковисцидозом уровень пищеварительного фермента трипсина в крови чрезмерно высок. Его можно измерить в маленькой капле крови на кусочке фильтровальной бумаги. Хотя этот метод используется в программах обследования новорожденных (скрининге), он не является заключительным исследованием при диагностике муковисцидоза.

Количественный пилокарпиновый электрофорезный по­то­вый тест позволяет определять количество соли в поте. Пациенту дают лекарство пилокарпин, чтобы стимулировать потоотделение на маленьком участке кожи, куда помещают кусочек фильтровальной бумаги. Затем измеряют концентрацию соли в поте. Концентрация соли выше нормальной подтверждает диагноз у людей, имеющих симптомы му­ковисцидоза, или родственников больных муковисцидозом. Хотя результаты этого теста имеют диагностическое значение для ребенка любого возраста старше 24 часов, собрать достаточно большое количество пота у младенца младше 3 или 4 недель бывает трудно. Исследование пота помогает подтвердить диагноз у более старших детей и взрослых.

Поскольку муковисцидоз может поражать несколько органов, для диагностики используют и другие исследования. Если уменьшен уровень панкреатических ферментов, анализ кала обнаружит снижение количества или отсутствие пищеварительных ферментов трипсина и химотрипсина или высокое содержание жира. Если уменьшена выработка инсулина, будет высоким уровень сахара в крови. Исследование функции легких покажет нарушение работы органов дыхания. Кроме того, диагностике помогает рентгенологическое исследование грудной клетки.

Если выясняется, что ребенок болен муковисцидозом, родственники часто хотят знать, насколько в будущем у них вероятно рождение детей с этой болезнью. Генетическое исследование крови позволяет определить, имеет ли человек дефектный ген муковисцидоза. Если у обоих родителей нет ни одного такого гена, их детям не грозит муковисцидоз. Если оба родителя несут дефектный ген муковисцидоза, при каждой беременности вероятность рождения ребенка с муковисцидозом составляет 25%. Во время беременности возможна точная диагностика муковисцидоза у плода.

Лечение
Терапия включает профилактику и лечение болезней легких, хорошее питание, физическую активность, психологическую и социальную поддержку. Большая доля ответственности в лечении ребенка с муковисцидозом ложится на родителей. Они должны понимать особенности болезни, состояние ребенка и механизм лечения. Пациенту необходима всесторонняя терапия под руководством опытного врача и с участием медсестер, врача-диетолога, работников патронажа и врача-физиотерапевта.

У некоторых больных клизма устраняет неосложненную мекониальную непроходимость кишечника; в противном случае решается вопрос об операции. Регулярный прием лекарств, которые способствуют поступлению жидкости в кишку, например лактулозы, может предотвратить блокаду кишечника каловыми массами.

С каждым приемом пищи людям, имеющим недостаточную функцию поджелудочной железы, следует принимать ферменты; их выпускают в форме порошка (для младенцев) и капсул. Рацион должен обеспечивать достаточное для правильного роста количество калорий и белка, а также нормальное или повышенное количество жиров. Поскольку у больных муковисцидозом жиры плохо всасываются, им следует употреблять больше жиров, чтобы обеспечить хороший рост. Следует удвоить обычную суточную дозу поливитаминов и принимать водорастворимый витамин E. При высокой физической нагрузке, повышении температуры тела или в жаркую погоду рекомендуется дополнительно принимать соль. Ребенку с тяжелым нарушением функции поджелудочной железы больше подойдут специальные молочные смеси, содержащие легко усваиваемые белки и жиры. Дети, которые не в состоянии питаться самостоятельно, нуждаются в дополнительном введении питательных веществ через трубку, установленную в желудок или тонкую кишку.

Лечение болезней легких направлено на предотвращение закупорки дыхательных путей и борьбу с возбудителем инфекции. Больной с муковисцидозом должен получать все стандартные прививки и вакцину против гриппа, поскольку вирусные инфекции способствуют повреждению легких. Дыхательную терапию, состоящую из постурального дренажа, перкуссии, вибрации и откашливания, следует начинать с помощью физиотерапевта при первом признаке болезни легких. Родителям маленького ребенка нужно научиться этим приемам и выполнять их дома каждый день. Подростки и взрослые могут проводить дыхательную терапию самостоятельно, используя специальные дыхательные устройства или компрессионные жилеты.

Часто больным назначают лекарства для предотвращения сужения дыхательных путей (бронхолитические средства). Пациенты с тяжелыми заболеваниями легких и низким уровнем кислорода в крови могут нуждаться в дополнительной подаче кислорода.

Как правило, при дыхательной недостаточности ис­поль­зование аппарата искусственного дыхания не прино­сит поль­зы, однако редкие короткие периоды искусственной ­вентиля­ции легких бывают необходимы при тяжелой ин­фекции, если перед этим легкие функционировали адек­ватно.

Весьма широко используют лекарства в аэрозолях, ко­торые помогают разжижению слизи (муколитики), например рекомбинантную человеческую ДНК (дезоксирибо­нуклеи­но­вую кислоту), поскольку эти средства облегчают откашливание мокроты, улучшают функцию легких, а также уменьшают частоту тяжелых инфекционных болезней легких. Кортикостероиды (гормональные препараты) облегчают состояние младенцев с тяжелым воспалением дыхательных путей и больных с сужением дыхательных путей, которое не снимается бронхолитическими средствами. Иногда, чтобы замедлить ухудшение функции легких, используют другие нестероидные (негормональные) противовоспалительные средства, например ибупрофен.

Инфекции легких лечат ранним назначением антибиотиков. При первом признаке заболевания исследуют мокроту, чтобы идентифицировать микроорганизм, и врач выбирает наиболее эффективное лекарство. Антибиотики обычно принимают внутрь (перорально), а антибиотик тобрамицин (обрацин) можно вводить в форме аэрозоля. Однако если воспаление тяжелое, необходимо введение антибиотиков в виде инъекций. Это лечение часто требует госпитализации, но его можно проводить и дома. Непрерывный прием антибиотика внутрь или в форме аэрозоля помогает некоторым людям предотвратить рецидивы инфекции.

Массивное или многократное кровотечение из сосудов легких ликвидируют перевязкой соответствующей артерии.

Для устранения спадения сегмента легкого из-за пневмоторакса, лечения хронического воспаления придаточных пазух, тяжелой хронической инфекции в какой-либо части легкого, кровотечения из кровеносных сосудов пищевода, болезни желчного пузыря или кишечной непроходимости может быть необходима операция.

Больные муковисцидозом умирают чаще всего от дыхательной недостаточности в результате постепенного ухудшения функции легких. В более редких случаях смерть является следствием поражения печени, кровотечения в дыхательные пути или послеоперационных осложнений.

Источник

Актуальные вопросы диагностики муковисцидоза

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; март-аперль; 2015; стр. 20-27.

Е.И. Кондратьева, д. м. н., профессор, В.Д. Шерман, к. м. н., Н.И. Капранов, д. м. н., профессор, Н.Ю. Каширская, д. м. н., профессор, НКО муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ», ГБУЗ «ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова ДЗМ», г. Москва

Муковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз (cysticfibrosis), — одно из наиболее частых моногенных наследственных заболеваний с полиорганной патологией, резко сокращающее продолжительность и качество жизни пациентов без адекватного комплексного лечения в течение всей жизни. МВ распространен среди населения всей Земли, но наиболее часто поражает европеоидов: в среднем с частотой 1 на 2500-4500 новорожденных. Еще совсем недавно больные муковисцидозом умирали в раннем детском возрасте или даже на первом году жизни от пневмонии и истощения, обусловленными мальабсорбцией.
Ключевые слова: диагностика, генетика, мутации, неонатальный скрининг, потовая проба, эластаза кала.
Key words: cystic fibrosis, diagnosis, genetics, mutation, newborn screening, sweat test, fecal elastase.

Болезнь прежде всего характеризуется повышенной продукцией вязкого бронхиального секрета, частыми легочными инфекциями и обструкцией дыхательных путей. По мере прогрессирования легочной болезни образуются участки ателектазов, развивается эмфизема, постепенно разрушается паренхима легких с развитием бронхоэктазов и участков пневмосклероза, а больной имеет высокий риск погибнуть от легочно-сердечной недостаточности. В финальной стадии заболевания пересадка комплекса «сердце-легкие» остается для больного единственной надеждой. Помимо бронхолегочной системы у большинства больных муковисцидозом поражается поджелудочная железа, при этом это происходит внутриутробно. Недостаточность панкреатических ферментов обусловливает нарушение всасывания жиров и белков, развитие нутритивной недостаточности. В результате больные отстают в росте и страдают гипотрофией. Продукция инсулина также может быть нарушена, что ведет к развитию диабета. К частым осложнениям течения муковисцидоза относят остеопороз, а также жировой гепатоз с переходом в цирроз. При наличии «мягкой» мутации клинические проявления развиваются постепенно, преобладают моносимптомы, диагноз «муковисцидоз» устанавливается поздно или случайно.

Своевременная диагностика муковисцидоза, обеспечивающая в большинстве случаев раннее начало терапии, в том числе на доклиническом этапе, улучшает прогноз заболевания, повышает эффективность лечения, позволяет предупредить развитие тяжелых осложнений, значительного отставания в физическом развитии, а в ряде случаев и необратимых изменений в легких. Ранняя диагностика позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребенка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика МВ в последующие беременности).

Диагностика делится на:

1) пренатальную диагностику;
2) диагностику по неонатальному скринингу (до клинических проявлений или при их дебюте);
3) диагностику при клинических проявлениях:

  • пациенты, не вошедшие в программу неонатального скрининга на МВ, которая проводится с 2006-2007 гг. Группы риска: пациенты с патологией желудочно-кишечного тракта, бронхолегочными нарушениями, патологией других органов;
  • ложноотрицательные результаты неонатального скрининга и потовой пробы;
  • пациенты с неонатальной гипертрипсиногенемией, не получившие обследования в виде потовой пробы;

    4) диагностику среди родственников больных.

    В настоящее время налаживается дородовая диагностика муковисцидоза в перспективных и информативных семьях (Москва, Санкт-Петербург, Уфа, Томск, Красноярск, Ростов-на-Дону, Владивосток и некоторые другие города), что, безусловно, важно для профилактики этой тяжелой патологии. Пренатальная диагностика возможна в виде ДНК-диагностики при проведении амниоцентеза (получение околоплодных вод в ранний срок -13-14 недель и поздний — обычно 16-20 недель беременности) в семье носителей одной мутации гена CFTR и имеющей больного ребенка. Диагноз может быть заподозрен при УЗИ плода внутриутробно при наличии характерной УЗ-характеристики в виде гиперэхогенного кишечника. УЗИ во время беременности рекомендуют в скрининговые сроки: 11-14, 18-21 и 30-34 недели беременности. Обязательно проводят повторное исследование. В 50-78% случаев это состояние будет связано с МВ и проявится мекониальным илеусом. Диагноз в этом случае может быть установлен еще до рождения ребенка. В то же время этот признак не является высокоспецифичным для МВ, может быть транзиторным явлением, а также связанным с другими патологическими состояниями. При этом ДНК-диагностика родителей дает необходимую информацию о наличии мутаций у каждого из родителей и позволяет предполагать заболевание у ребенка при рождении.

    Клинические признаки

    1. Диагностика классической формы МВ обычно не представляет сложностей. Классический фенотип больного является результатом наличия двух мутантных копий гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (CFTR) и характеризуется хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и придаточных пазух носа, стеатореей из-за внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, мужским бесплодием из-за обструктивной азооспермии, а также повышенной концентрацией хлоридов потовой жидкости.
    2. Проблемы диагностики МВ, как правило, связаны с фенотипическим разнообразием его форм, обусловленным генетическим полимор-

    В ряде случаев атипичного течения МВ возможна его диагностика во взрослом возрасте. Как правило, в этой группе больных отмечается более мягкое течение болезни в связи с сохранностью функции поджелудочной железы и нетяжелым поражением органов дыхания.

    В абсолютном большинстве случаев МВ может быть диагностирован в раннем детском возрасте (в 90% случаев — на первом году жизни). К сожалению, нередки случаи диагностики МВ у взрослых с классическим фенотипом.

    Диагностика МВ у носителей «мягких» генотипов (актуально для детей, рожденных до 2006-2007 гг., и взрослых):

  • поздний дебют;
  • монодебют, монопоражение, моносимптоматика со стороны органов дыхания;
  • клинические симптомы поражения легких стерты, или не выражены, или маскируются (бронхиальная астма, пневмонии);
  • относительно высокая доля отрицательных, сомнительных или не резко повышенных хлоридов пота;
  • мутации часто не входят в число мутаций, наиболее часто определяемых в генетических консультациях, и требуют проведения секвенирования;
  • необходима консультация лор-врача, андролога.

    В настоящее время выделяют несколько групп риска по МВ.

    Основной группой риска по заболеванию в РФ в настоящее время являются новорожденные с неонатальной гипертрипсиногенемией. Учитывая возможность получения ложноотрицательных результатов неонатального скрининга, а также то обстоятельство, что в РФ неонатальный скрининг на МВ проводится с 2006-2007 гг., не теряет своей актуальности анализ групп риска, включающих пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта, бронхолегочными нарушениями, патологией других органов и родственников больных МВ (табл. 1).

    Таблица 1.

    Группы риска для дифференциальной диагностики муковисцидоза

    I. Бронхолегочные нарушения
    1. Повторные и рецидивирующие пневмонии с затяжным течением, особенно двусторонние
    2. Бронхиальная астма, рефрактерная к традиционной терапии
    3. Рецидивирующие бронхиты, бронхиолиты, особенно с высевом Ps. aeruginosa
    4. Двусторонние бронхоэктазы
    II. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта
    1. Синдром нарушенного кишечного всасывания неясного генеза
    2. Мекониальный илеус и его эквиваленты
    3. Гиперэхогенность кишечника плода
    4. Желтуха обструктивного типа у новорожденных с затяжным течением
    5. Цирроз печени
    6. Сахарный диабет
    7. Гастроэзофагеальный рефлюкс
    8. Выпадение прямой кишки
    III. Патология со стороны других органов
    1. Нарушение роста и развития
    2. Задержка полового развития
    3. Мужское бесплодие
    4. Хронический синусит
    5. Полипы носа
    6. Электролитные нарушения
    IV. Члены семей больных муковисцидозом

    Среди клинических проявлений, характерных для МВ, можно выделить высоко-и менее специфичные (табл. 2). Состояния, представленные в левой колонке таблицы, в абсолютном большинстве случаев встречаются у больных МВ. Причиной состояний из правой колонки могут быть другие заболевания, например первичная цилиарная дискинезия, гуморальный иммунодефицит и т. д.

    Таблица 2.

    Клинические проявления, характерные для МВ

    Генетическое исследование
    Генетическое исследование проводится после потовой пробы. Однако в связи с ограниченными возможностями ДНК-диагностики в России данный метод не является обязательным, однако применяется с исследовательской целью и для окончательного подтверждения диагноза.

    На первом этапе ДНК-обследования наиболее часто используется панель, включающая 28 мутаций, как наиболее частых в мире, так и специфичных для России: F508del, CFTRdele2,3(21kb), 3849+10kbC>T, W1282X, 2143delT, 2184insA, 1677delTA, N1303K, G542X, R334W, E92K, L138ins, 394delTT, 3821delT, S1196X, 2789+5G>A, G85E, 2183AA>G, 604insA, 621+1G>T, R117H, R347P, R553X, 3667insTCAA, G551D, I507del, 1717-1G>A, 2184delA. По данным лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «Медико-генетический научный центр» (МГНЦ) РАМН, при использовании данной панели удается обнаружить лишь около 82,5% мутантных аллелей у больных МВ. В случае когда при положительной потовой пробе не будет найдено ни одной мутации гена (что само по себе маловероятно), может потребоваться секвенирование гена МВ, позволяющее идентифицировать примерно 98% мутаций в гене CFTR.

    Рекомендации:

    1. На основании данных национального регистра больных МВ по ДНК-диагностике гена CFTR установлены особенности характера и частоты мутаций в регионах страны. На основе данных регистра рекомендуется создание региональных рекомендаций по определению мутаций со ссылкой на регистр (последнюю версию).
    2. Отсутствие мутациий без проведения секвенирования — недостаточно для исключения МВ.
    3. Некоторые мутации МВТР (3849+10 kb C>T) ассоциированы с нормальным или пограничным результатом потового теста.
    4. «Мягкие» мутации характеризуются поздним дебютом заболевания, пограничным значением потовых проб, выявляются чаще при секвенировании.
    5. Пациенты с пограничными результатами потовых проб (хлориды 30-60 ммоль/л и/или проводимость 50-80 ммоль/л), единственной мутацией гена представляют реальные трудности для диагностики.

    Для диагностики МВ или его исключения при пограничных результатах пробы необходимо:

  • использование нескольких методов определения хлоридов пота;
  • расширенный ДНК-анализ (секвенирование гена);
  • клинико-лабораторное и инструментальное обследование: копрология и фекальная эластаза 1, посев мокроты / мазок с задней стенки глотки, консультация лор-врача и андролога, рентгенография грудной клетки, пазух носа;
  • наблюдение в центре муковисцидоза до окончательного принятия решения.

    В европейских странах для подтверждения дефекта ионного транспорта применяется метод определения разности назальных потенциалов или измерение электрического тока в биоптате кишки, отражающие нарушение функции хлорного канала. Оба метода основаны на электрическом характере транспорта ионов и являются высокоинформативными для диагностики МВ.

    Диагностика панкреатической недостаточности включает:

  • копрологию (нейтральный жир);
  • фекальную эластазу 1 кала с последующим динамическим контролем 1 раз в год вне зависимости от результата;
  • липидограмму кала;
  • УЗИ поджелудочной железы;
  • ДНК-диагностику мутаций CFTR.

    У больных МВ показатель эластазы может снижаться в течение первых лет жизни, поэтому определяется в динамике. Низкий уровень панкреатической эластазы расценивается как один из признаков МВ. Приблизительно 1% пациентов с МВ имеет пограничный результат потового теста в комплексе с сохранной функцией поджелудочной железы и хроническим бронхитом.

    Диагностика хронического бронхолегочного процесса:

  • КТ-диагностика (возраст в европейских консенсусах — 7 лет и ранее по показаниям, в ряде стран — с 3-4 лет);
  • раннее рентгенографическое обследование (при рождении и затем 1 раз в год);
  • функция легких — спирография (ОФВ1) (1 раз в 3 месяца);
  • регулярность исследования мокроты на микрофлору (1 раз в 3 месяца) и чувствительность к антибиотикам;
  • генотипирование микроорганизмов, ПЦР-диагностика;
  • показания к обследованию и использование специальных сред и методов для определенных видов микроорганизмов (В. cepacia, НТМБ, туберкулез, аспергиллез, легочный кандидоз со ссылкой на российские и зарубежные консенсусы и рекомендации).

    В качестве дополнительных диагностических маркеров могут быть использованы азооспермия в постпубертатном возрасте, идентификация МВ-ассоциированных патогенов из респираторного тракта, рентгенологические признаки синусита.

    Знание основных симптомов МВ и особенностей его течения в разные возрастные периоды позволяет своевременно заподозрить наличие заболевания и направить пациента для дальнейшего обследования. Нередкие случаи поздней диагностики МВ связаны как с отсутствием у врачей достаточных знаний о заболевании, так и с фенотипическим разнообразием его форм. Ограниченные возможности ДНК-диагностики МВ в России и ее низкая доступность затрудняют и затягивают окончательную верификацию заболевания.

    Источник